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Dépistage des porteurs de la maladie de GaucherDes leçons sur les maladies traitables à faible pénétrance.
Shachar Zuckerman, MSc;
Amnon Lahad, MD, MPH;
Amir Shmueli, PhD;
Ari Zimran, MD;
Leah Peleg, PhD;
Avi Orr-Urtreger, MD, PhD;
Ephrat Levy-Lahad, MD;
Michal Sagi, PhD
RÉSUMÉ
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Contexte L'objectif du dépistage des individus porteurs est
de prévenir la naissance d'enfants affligés de maladies
génétiques sévères, sans traitements connus, en
identifiant à l'avance les couples à risque et en fournissant
à ces couples plusieurs alternatives en cas de grossesse
affectée. La maladie de Gaucher (MG) est une maladie de surcharge
lysosomale à transmission autosomique récessive,
fréquemment rencontrée chez les juifs ashkénazes. Le
dépistage de la MG est discutable car la MG de type 1 est souvent
asymptomatique et des traitements existent. Néanmoins, il est
proposé presque partout aux juifs ashkénazes, depuis 1995 en
Israël.
Objectifs Etudier la portée et les implications du
dépistage de la MG à l'échelle nationale.
Conception, cadre et participants Tous les centres de
génétique moléculaire en Israël ont fourni des
données sur les individus dépistés, le nombre de porteurs
identifiés, le nombre de couples porteurs identifiés, et les
mutations identifiées chez ces couples, entre janvier 1995 et le 31
mars 2003. Les couples porteurs ont répondu à un questionnaire
téléphonique portant sur les critères de jugement, entre
le 21 janvier et le 31 août 2004.
Critères de jugement principaux La portée du
dépistage (nombre de centres d'examen, d'individus
dépistés, et de couples porteurs), le processus de
dépistage (type de consultation avant et après les tests), et
les implications du dépistage (recours au diagnostic prénatal et
interruption de grossesse).
Résultats Entre le 1er janvier 1995 et le 31 mars 2003, 10
des 12 centres de génétique moléculaire (83%) en
Israël proposaient le dépistage des porteurs sains. La proportion
de porteurs était de 5.7% et 83 couples porteurs ont été
identifiés sur un nombre estimé de 28 893 individus
testés. Quatre-vingt deux couples présentaient un risque d'avoir
un enfant avec une MG de type 1, parmi lesquels 72 (85%) présentaient
un risque d'avoir un enfant asymptomatique ou avec une maladie bénigne
et 12 (15%) d'avoir un enfant modérément affecté. A la
période post-dépistage, 90 grossesses ont eu lieu chez 65 des
couples participants et un diagnostic prénatal a été
réalisé pour 68 d'entre eux (76%), permettant l'identification
de 16 foetus avec MG (24%). Une interruption de grossesse a été
pratiquée dans 2 des 3 cas (67%) où un pronostic de maladie
modérée avait été établi. Il y a eu
beaucoup moins d'interruptions de grossesse chez les couples qui ont
reçu à la fois un conseil génétique et le conseil
d'un expert médical sur la MG (1 sur 13[8%] vs 3 sur 3 en absence de
conseils médicaux [100%], P=.007).
Conclusions Dans cette étude menée sur le
dépistage de la MG chez les juifs ashkénazes en Israël, la
majorité des couples a préféré poursuivre une
grossesse affectée, bien que le dépistage ait été
associé à quelques interruptions de grossesses. Le
bénéfice potentiel principal était de permettre aux
couples de prendre des décisions informées. La divergence entre
ces résultats et les objectifs fixés dans les programmes de
dépistage va vraisemblablement soulever des questions sur le
dépistage des maladies à faible pénétrance.
JAMA.
2007;298(11):1281-1290
Le dépistage des porteurs peutéduire le fardeau des
maladies génétiques, en particulier chez les populations
où des maladies ont des fréquences particulièrement
élevées.1,2
Bien que réalisé généralement pour des maladies
sévères, sans traitement connu, le dépistage des porteurs
sains est également proposé pour des maladies moins
sévères mais de prévalence importante. Peu d'informations
sont disponibles sur ses implications alors que cette pratique tend à
se généraliser. Nous proposons le dépistage de la maladie
de Gaucher (MG) de type 1 comme modèle pour les dépistages des
maladies à faible pénétrance et présentons ici les
résultats du programme de dépistage israélien.
Le dépistage des porteurs sains pour des maladies fréquentes
chez les juifs ashkénazes existe depuis plusieurs années et fait
suite au succès du dépistage de la maladie de Tay-Sachs, mis en
place dans les années soixante-dix et qui a conduit à une
réduction de 90% de l'incidence de cette maladie
fatale.4 Le
panel de maladies dépistées s'est depuis considérablement
élargi. Le dépistage de la mucoviscidose et de la MG a
été mis en place à New York depuis 19945 et en
Israël depuis 1995. La maladie de Canavan, la dysautonomie familiale, et
des maladies plus rares (anémie de Fanconi, syndrome de Bloom) ont
été rajoutées plus tard. Aujourd'hui les
dépistages couramment proposés aux couples juifs
ashkénazes comptent 14 maladies à transmission autosomique
récessive.6,7
La maladie de Gaucher est la pathologie la plus fréquemment
rencontrée, avec 6% de porteurs chez les juifs ashkénazes contre
0.7 à 0.8% dans les populations
non-juives.9,10
La recherche de 4 mutations présentes dans le gène de la
glucocérébrosidase (GBA) (N370S, 84insG [couramment
nommée 84GG], L444P, et IVS2DS+1G-A [couramment nommée IVS2+1])
permet d'identifier au moins 96% des porteurs chez les juifs
ashkénazes11
et peut-être 75% des porteurs dans les populations
non-juives.8
La maladie est causée par un défaut de l'activité
glucocérébrosidase, provoquant l'accumulation de
glucosyl-céramides dans plusieurs
organes.12
Dans la MG de type 1, les manifestations sont essentiellement (1)
viscérales, incluant l'hépatomégalie, la
splénomégalie, et la thrombopénie, qui conduisent
à des états de fatigue, des gênes, des infections, des
saignements, des hémorragies, et (2) des maladies osseuses incluant
douleurs (aigües ou chroniques), crises osseuses, et nécroses
avasculaires. Dans la MG de type 2/3, extrêmement rare, il y a
également une atteinte progressive du système nerveux
central.12
La mutation N370S, la plus communément rencontrée dans la MG
chez les juifs ashkénazes, exclut une atteinte neurologique et conduit
à une MG de type 1 dont l'expression phénotypique est
extrêmement variée, pouvant aller d'une maladie symptomatique
pendant l'enfance à un état asymptomatique tout au long d'une
vie.12
Afin de simplifier la terminologie utilisée, la présence de 2
mutations peu sévères était considérée
comme conduisant à un état asymptomatique ou une pathologie
bénigne et une hétérozygotie composée pour une
mutation sévère et une mutation peu sévère comme
conduisant à une pathologie sévère. Les mutations peu
sévères incluent N370S, RecTL, et R496H. Les mutations
sévères incluent 84insG, L444P, IVS2DS+1G-A, et V394L. C'est une
vision généraliste, car il n'y a pas de corrélation
précise entre le phénotype et le génotype. Selon les
estimations, 90% des homozygotes N370S sont faiblement affectés ou
même
asymptomatiques.13,14
La prévalence observée de la MG est beaucoup plus faible que
celle attendue si on se base sur la proportion de porteurs chez les juifs
ashkénazes,13
et une homozygotie non suspectée pour la N370S est souvent
détectée pendant les dépistages de porteurs
sains.8,13
Les expressions plus sévères sont généralement
associées à une hétérozygotie composée pour
N370S et une mutation sévère (84insG, L444P, IVS2DS+1G-A, ou
V394L).12,15
Toutefois, le génotype en lui-même n'est pas suffisant dans la
MG de type 1 pour prédire l'évolution clinique d'un individu.
Dans les cas symptomatiques, l'enzymothérapie substitutive a une
efficacité très
élevée16,17
mais a un coût très important (75 000$-100 000$ par an en
Israël [environ 200 000$ par an aux
Etats-Unis]18),
et les inhibiteurs oraux ont récemment passé la phase de
validation
clinique.19
Bien que la MG de type 1 soit fréquente et la sensibilité des
tests élevée, le dépistage demeure l'objet d'un
débat du fait de la non sévérité de la maladie, de
l'existence de traitements, et l'imprécision des tests de
prédiction sur la sévérité de la maladie. Les
critères de l'Organisation Mondiale pour la Santé pour mettre en
place un programme de dépistage nécessite entre autre que la
maladie soit un problème de santé majeur et que son histoire
naturelle soit suffisamment
comprise.3,20,21
La divergence entre le dépistage de la MG et ces conditions a plusieurs
conséquences cliniques: il est compliqué d'apporter un conseil
génétique aux couples porteurs et les décisions sur les
diagnostics prénataux et les interruptions de grossesses ne peuvent
être prises facilement. Les couples peuvent légitimement mettre
en question la nécessité de dépister une maladie peu
sévère, ayant des traitements connus, et des
préoccupations peuvent naître chez les couples qui ont eu des
enfants avant le dépistage concernant leurs enfants jusqu'alors en
bonne
santé.22
Le dépistage peut également identifier des individus
asymptomatiques qui peuvent être amenés à passer des
examens inattendus.
Des comités d'experts aussi bien en Amérique du nord qu'en
Israël se sont penchés sur ces questions. Le Technology Assessment
Panel on Gaucher Disease de 1996 de l'Institut National de la Santé
américaine avait conclut que "le dépistage des porteurs
dans la population générale n'est pas appropriée
aujourd'hui", et ont suggéré l'intérêt
d'études pilotes sur les programmes de dépistage pour
évaluer leur
acceptabilité.23
Les directives 2006 de la Société des Obstétriciens et
Gynécologues du Canada et du Collège Canadien des
Généticiens Médicaux sur le dépistage des juifs
ashkénazes vont à l'encontre du dépistage du fait de la
"faible corrélation
génotype/phénotype".24
Une position similaire a été adoptée par un conseil
consultatif du Ministère de la santé
israélienne,25
et une publication illustrant cette position a été
publiée par l'Association des médecins généticiens
israéliens en 2004. Malgré ces prises de position formelles, le
dépistage de la MG reste pourtant largement proposé aussi bien
aux Etats-Unis qu'en
Israël.6,7,26-29
Il y a une carence de données sur les implications du
dépistage concernant le recours au diagnostic prénatal et
l'interruption des grossesses affectées. Nous n'avons trouvé
aucun rapport sur les implications du dépistage dans le cadre de la
pratique clinique. Deux études pilotes menés à New
York,5,30
évaluant l'extension du dépistage de la maladie de Tay-Sachs
chez les juifs ashkénazes à un triple dépistage
comprenant la mucoviscidose et la MG ont identifié 8 couples porteurs
de la MG: 1 couple (avec un fœtus non affecté) sur 1000 individus
testés,5
et 7 couples dans une étude clinique sur 1882 couples
ashkénazes, menée dans une population "instruite et se
préoccupant de sa santé" pouvant être
informée sur trois maladies et non pas 12 ou plus comme c'est le cas
aujourd'hui.
Nous présentons ici une étude à l'échelle
nationale des résultats des dépistages des porteurs de la MG
réalisés en Israël. Nos objectifs étaient
d'évaluer plusieurs aspects du dépistage: sa portée, la
mise en œuvre (données avant et après les tests et
conseils génétiques), et les bilans des dépistages, en
particulier sur le recours au diagnostic prénatal et à
l'interruption de grossesse. Nous discutons des implications des programmes
existants ou futurs de dépistage des maladies peu
sévères, à faible pénétrance et de
traitement connu en prenant comme modèle le dépistage de la
MG.
METHODES
Collecte des données
Le directeur de chaque centre de génétique moléculaire
en Israël a été contacté personnellement par un des
deux enquêteurs principaux (M.S et E.L.-L) entre janvier 2003 et juin
2003. L'étude leur a été décrite en détails
en soulignant les objectifs précédemment cités. Les
centres proposant un dépistage de la MG ont décrit leur
protocole, fourni leur plaquette d'information, et fourni le détail des
thèmes abordés avec les couples porteurs. Ils ont
également fourni des données sur le nombre d'individus
testés, le nombre de porteurs identifiés, et les mutations
identifiées dans ces couples.
Recherches de mutation
Quatre mutations GBA (N370S, 84insG, IVS2DS+1G-A, et L444P) sont
impliquées chez au moins 96% des porteurs de la MG chez les
ashkénazes11
et sont comprises dans tous les panels de dépistage de la
MG.27-37
La mutation L444P peut être une mutation isolée ou faire partie
d'une mutation du complexe RecTL qui compte 4 mutations ponctuelles (D409H,
L444P, A456P, et V460V). De ce fait, le test pour le L444P permet à la
fois d'isoler les porteurs L444P et RecTL, qui sont ensuite distingués
avec des tests ciblant les autres mutations associées à RecTL
(ex: D409H).8
Sur 1208 ashkénazes sains testés dans une étude
antérieure,8
90.8% étaient des porteurs de N370S, 3.9% de 84insG, 1.3% de RecTL; la
L444P isolée et l'IVS2DS+1G-A n'ont pas été
observées. L'IVS2DS+1G-A était également absente dans une
étude menée sur 3764 ashkénazes sains, démontrant
que les individus porteurs sont extrêmement rares (intervalle de
confiance 95%, 0%-0.05%). Parmi les patients ashkénazes ayant une MG de
type 1, 2 autres mutations ont été fréquemment
observées (V394L15 et R496H32). La mutation V394L est présente
chez 1.7% à 2.6% des patients ashkénazes ayant une MG de type 1,
8,15 mais peu fréquente dans les contrôles (proportion de
porteurs 0 sur 1208 individus
sain8,
intervalle de confiance 95%, 0%-.24%). La mutation R496H 32 est encore moins
sévère que la N370S 32 et la fréquence de porteurs est de
0.44% (21 sur 4734 individus
sains),33
d'où certaines recommandations pour ne pas l'inclure dans les
dépistages.32
Classification de la sévérité de la MG de type 1
Selon leur génotype, les couples et les fœtus avec MG
de type 1 ont été classés comme ayant un risque d'avoir
une maladie bénigne ou asymptomatique ou d'avoir une maladie
modérée. Cette classification est basée sur des
études précédemment
publiées,12,15,32,24
dont la plupart utilisaient l'index de sévérité de
Zimran.35.36
Une maladie bénigne était définie comme ayant un faible
score de sévérité, ou en Israël, ne remplissant pas
au moins un des 10 critères pour une enzymothérapie
substitutive.37
La maladie modérée était définie comme ayant un
score de sévérité plus élevé, ou en
Israël, remplissant les critères pour l'enzymothérapie.
Environ 90% des patients ayant une maladie modérée peuvent
nécessiter une enzymothérapie substitutive, en
générale à l'entrée de l'âge
adulte.14,18
Participants
Les personnes dépistées pour la MG se sont toutes
présentées comme étant entièrement ou
partiellement ashkénazes. Dans tous les centres, les personnes
fournissaient le lieu de naissance de leurs 4 grands-parents ou leurs origines
ethniques s'ils étaient nés en Israël. Un individu
entièrement ashkénaze était défini comme ayant
tous ses grands-parents nés en Europe ou d'origine ashkénaze, et
un individu partiellement ashkénaze était défini comme
ayant 1 à 3 grands-parents remplissant ces critères.
Tous les centres informaient les porteurs identifiés par eux de
l'étude (83 couples éligibles entre le 1er janvier 1995 et le 31
mars 2003). Les couples recevaient une lettre de deux pages avec
l'en-tête du centre où ils avaient fait le dépistage. La
première page, signée par le directeur de
l'établissement, informait les couples sur l'existence d'une
étude nationale portant sur le dépistage de la MG et ayant comme
objectif d'observer les programmes de dépistage ainsi que leurs
implications et impacts. La lettre mentionnait que tous les participants
seraient des porteurs de la MG, identifiés dans les centres
génétiques à l'échelle nationale, que
l'étude inclurait un entretien téléphonique, et que la
confidentialité serait maintenue. Il était également
mentionné que l'étude était conduite par les
hôpitaux Shaare Zedek et Hadassah, à Jérusalem, en
collaboration avec tous les centres de génétique
moléculaire en Israël, et était coordonnée par un
coordinateur d'étude (S.Z).
Les personnes étaient invitées à retourner un
formulaire de refus (la deuxième page de la lettre) et informées
qu'à défaut du renvoi, elles seraient contactées par le
coordinateur d'étude (S.Z) pour discuter de leur participation. Il
était indiqué que même en cas de non-renvoi du formulaire,
elles demeuraient libres de notifier leur refus de participer lors du contact
téléphonique. Le formulaire a été validé
séparément par deux comités de surveillance. Il portait
la mention: "Si vous n'êtes pas intéressé de
participer, veuillez renvoyer ce formulaire à (contact du
centre)", et les personnes devaient indiquer leur nom. Ce formulaire
devait être renvoyé au centre ou le couple a passé ses
tests. Les centres communiquaient ensuite au coordinateur d'étude (S.Z)
les noms et les contacts des seules personnes qui n'ont pas renvoyées
le formulaire de refus. Les couples consentants (72 des 83 couples qui n'ont
pas retourné le formulaire et qui avaient des adresses valides) ont
été contactés par le coordinateur d'étude (S.Z) et
informés plus en détails de l'étude.
L'entretien téléphonique reprenait les informations
citées ci-dessus (les personnes étaient informées de
l'objet, à savoir leur participation à une étude
nationale sur le dépistage de la MG suite à leur identification
comme étant un couple porteur). Ils étaient également
informés que la participation comprendrait un entretien
téléphonique et qu'ils étaient tout à fait libres
de refuser. Les couples intéressés ont reçu des
formulaires de consentement et ont été recrutés seulement
après réception de leur consentement éclairé par
écrit pour un entretien téléphonique, l'accès
à leurs dossiers sur les tests et le conseil génétique
apporté, et l'analyse anonyme de toutes les données
recueillies.
Les entretiens téléphoniques ont été
menés par le coordinateur d'étude (S.Z) entre le 21 janvier 2003
et le 31 août 2004 et étaient basés sur un questionnaire
(disponible sur demande). Les questions étaient regroupées en 4
catégories: (1) les données sociodémographiques
(âge, pays de naissance, origine ethnique, éducation,
religiosité), (2) les données génétiques et
l'historique des naissances (type de mutations, nombre de grossesses, nombre
d'enfants nés avant et après le dépistage), (3) les
démarches entreprises après la connaissance du diagnostic
(conseil génétique, des conseils supplémentaires au
centre de référence pour la MG, recours au diagnostic
prénatal et les résultats, les décisions prises pour une
grossesse affectée), et (4) le test de dépistage pour les
enfants existants. Les couples qui ont eu des enfants avant le
dépistage ont été interrogés sur les tests de
dépistages réalisés ultérieurement chez ces
enfants, sur les résultats, ainsi que leur état de
santé.
Soixante-six des 83 couples (78%) ont passé des entretiens. Onze
couples (13%) n'ont pas pu être localisés à cause d'un
changement d'adresse ou des autres informations permettant de les contacter, 5
(6%) ont refusé de participer après la conversation
téléphonique initiale, et 1 couple (1%) a nié être
porteur de la MG. L'analyse des données a été
réalisée entre septembre 2004 et avril 2005. La collecte des
données n'est plus en cours.
L'étude a été approuvée par les comités
d'éthique du Centre médical de Shaare Zedek
(Jérusalêm) et le Centre médical Sourasky (Tel Aviv). Les
2 comités de surveillance des 2 centres qui ont donné leur
approbation pour l'étude ont considéré que la collecte
anonyme de données génotypiques était à la fois
possible et appropriée. Les données génotypiques des
couples non participants ont été rendues anonymes avant
d'être transmises au coordinateur d'étude (S.Z) c'est pourquoi
nous avons estimé approprié de présenter les
données génotypiques pour l'ensemble des 83 couples
éligibles. La demande de communication des données
génotypiques des 66 couples participants (66%) étaient une
demande pour des génotypes identifiés.
Analyses statistiques
Les comparaisons des taux d'interruption de grossesse et de diagnostic
prénatal et du choix de la méthode de diagnostic prénatal
ont été réalisées avec le test
?2 pour la
comparaison des données dichotomiques et le test exact de Fischer
lorsque le nombre attendu pour une cellule était inférieur ou
égal à 5. Le seuil de significativité était
P 0,05. Les analyses ont été réalisées avec Epi
Info version 3.3.2 (US Centers for Disease Control and Prevention, Atlanta,
Georgia, et l'Organisation Mondiale pour la Santé, Genève,
Suisse).
RESULTATS
Suivi de la procédure de dépistage
Dix des 12 centres israéliens (tous situés dans des
hôpitaux publiques) proposaient le dépistage de la MG pendant la
période d'étude (1er janvier 1995 à 31 mars 2003). Le
dépistage a été mis en place dans 3 centres en 1995, dans
5 autres en 1999 et 2 autres en 2000. En Israël, l'orientation des
couples ou femmes seules attendant un enfant ou planifiant une grossesse vers
des centres de dépistage est systématique afin de
déterminer s'ils ou elles ne sont pas à risque d'avoir un enfant
atteint de maladie génétique. Le Ministère de la
santé israélien recommande le dépistage pour tous les
couples.38,39
Ceci s'applique à tous les groupes ethniques en Israël (chez les
juifs non-ashkénazes et les arabes il y a des dépistages pour la
mucoviscidose, le syndrome du X fragile, la thalassémie, et d'autres
maladies spécifiques à une origine ethnique donnée). De
ce fait, nous n'avons pas tenu compte de la raison de l'orientation mais
uniquement de la source d'orientation.
Afin de vérifier si c'est toujours le cas en 2007, nous avons
contacté tous les centres inclus dans notre étude et
observé que le dépistage est toujours largement proposé
en Israël (S.Z données non-publiées, 2007). Seul 1 centre,
fréquenté par une population non-juive importante a cessé
de proposer le dépistage de la MG. Ce centre avait le plus petit volume
d'individus testés et ne représentait que 438 (sur un total
estimé de 28 893) des personnes testés dans de l'étude.
C'est pourquoi l'arrêt du dépistage dans ce centre aurait eu tout
au plus un effet négligeable sur la portée du dépistage.
Le dépistage des couples porteurs fait partie du panel de
dépistage pour les ashkénazes et est proposé à
tous les couples où les deux partenaires sont partiellement ou
entièrement d'origine juive ashkénaze. Ce panel est similaire
pour tous les centres. En 2003 il comprenait 8 tests: le syndrome du X
fragile, la mucoviscidose, la maladie de Canavan, le syndrome de Bloom,
l'anémie de Fanconi, la dysautonomie familiale, la MG et la maladie de
Tay-Sachs (proposé par le Ministère de la Santé). La
participation se fait sur la base du volontariat et le dépistage se
fait juste avant ou pendant la grossesse. La source d'orientation a
été rapportée par 122 des 127 (96%) participants ayant
passé un entretien (faisant partie des couples porteurs): pour 49
(38%), il s'agit de leur gynécologue, 28 (23%) ont été
informés par des amis ou leurs familles, 24 (19%) pensaient que le
dépistage des porteurs était systématique en cas de
grossesse, 8 (6.2%) l'ont su par des guides publiés sur la grossesse, 5
(3.9%) ont été informés par un conseiller
génétique, et 8 (6.2%) l'ont su par d'autres moyens. Chez 3 des
65 couples qui ont passé des entretiens, un seul partenaire l'avait
effectivement passé (2 femmes et 1 homme).
Préalablement au dépistage, tous les participants avaient
reçu des plaquettes d'information. Toutes les plaquettes contenaient
des explications sur l'hérédité autosomique
récessive, l'histoire naturelle, la fréquence d'individus
porteurs, et la sensibilité des tests pour chaque maladie
ciblée, et sur le diagnostic prénatal. L'information sur la
variabilité phénotypique de la MG était aussi
donnée dans toutes les plaquettes, mentionnant que la MG peut parfois
être asymptomatique ou relativement bénigne.
L'enzymothérapie substitutive était mentionnée dans 3 des
10 plaquettes. Dans 3 centres représentant 21 430 personnes sur un
total estimé de 28 893 (environ 74%), un conseiller
génétique était disponible pour apporter sur demande des
informations plus détaillées. Le dépistage de chaque
maladie coûte environ 300 nouveaux shekels (environ 70 $US) et
l'assurance santé supplémentaire couvre
généralement une partie des coûts. Le dépistage se
fait par une approche à 2 étapes (séquentielle): tester
un seul partenaire puis proposer des tests uniquement aux partenaires des
porteurs. Le test pour le partenaire d'un porteur est couvert en entier par la
National Health Insurance.
Tous les centres réalisaient des tests pour les 4 mutations GBA
(N370S, 84insG, IVS2DS+1G-A, et L444P).11 Quatre centres recherchaient
également les mutations D409H et V394L. Chez les ashkénazes, le
dépistage de la mutation D409H ne permet pas d'identifier de nouveaux
porteurs mais de faire la distinction entre les porteurs d'une mutation L444P
isolée et de
RecTL.8 La
mutation V394L est rare chez les contrôles ashkénazes, avec une
fréquence maximale de 0.24%. Rechercher 6 mutations GBA au lieu des 4,
justifié par des considérations de coûts, permettrait tout
au plus d'augmenter la proportion d'individus identifiés de 64%
à 96.24%. Chez les partenaires des porteurs, 7 mutations sont
recherchées : toutes les 6 précédemment citées et
la mutation R496H peu sévère, 32 qui a une fréquence de
0.44%.33 Une
fois qu'un porteur est identifié, le test séquentiel (chez le
partenaire) est plus exhaustif afin d'optimiser la détection des
couples à risque, c'est pourquoi la mutation R496H est incluse.
Dans 2 des centres, si le partenaire d'un porteur n'était pas
d'origine entièrement ashkénaze et qu'aucune des 7 mutations
n'était détectée, un test de l'activité
glucocérébrosidase était également proposé
pour déterminer son statut génétique. L'activité
glucocérébrosidase est mesuré dans les leucocytes en
utilisant des substrats fluorescents ; la mise en évidence d'une
déficience cette activité demeure l'étalon-or pour le
diagnostic de la
MG.12
Toutefois, pour le dépistage de porteurs, les tests enzymatiques sont
peu pratiques a cause de l'instabilité des enzymes et d'un
chevauchement important des résultats entre les porteurs et les
non-porteurs.12
Pendant la période d'étude, il y a eu 8 couples chez lesquels le
partenaire non-ashkénaze ou partiellement ashkénaze d'un porteur
a été identifié comme porteur probable sur la base des
tests enzymatiques. Ces couples ont été exclus car les tests
enzymatiques chez les couples d'ethnicité mixtes n'étaient pas
systématiques, et ont été informés que leurs
résultats ne permettaient pas d'arriver à des conclusions,
rendant leur décision incomparable avec celles des couples
ashkénazes porteurs.
Résultats des dépistages
Portée du dépistage. Sur 9 des 10 centres pouvant fournir des
données exactes sur la totalité de l'étude, il y a eu 22
962 personnes dépistées. Le centre restant comptait 3445
personnes à partir du 1er janvier 2000, mais n'était pas capable
de fournir le nombre exact de personnes dépistées entre le 1er
janvier 1995 et le 31 décembre 1999. Un couple y a été
identifié à partir du 1er janvier 2000, et 8 couples ont
été identifiés sur la période 1995-1999.
Partant de là, en assumant que le taux de détection des
couples porteurs fût constant, nous avons estimé que 2756
personnes de plus ont été dépistés dans ce centre
sur les 5 premières années de l'étude. Ce qui donne une
estimation des personnes dépistées égale à 28
893.
A cause de problèmes d'informatisation, seuls 4 des 10 centres ont
pu fournir des données exactes sur le nombre de porteurs sur la
durée totale de l'étude, et pour 1 centre, à partir du
1er janvier 2000. Dans ce groupe, la proportion de porteurs était de
601 sur 10 465 (5,7%). A partir de cette observation, nous avons estimé
le nombre de porteurs à l'échelle nationale et sur la
totalité de l'étude à 1660, ce qui est cohérent
avec d'autres
publications.8,13,30
Couples porteurs. Les centres ont fait état de 83 couples porteurs.
Les génotypes étaient connus pour tous les couples ; des
données de suivi ont été obtenus pour 66 (80%), et 65
(78%) ont passé un entretien. Onze (13%) n'ont pas pu être
localisés à cause d'un changement d'adresse ou des informations
de contact, 5 (6%) ont refusé de participer, et 1 (1%) avait nié
être à risque. Les données sociodémographiques de
127 sur 132 participants sont montrées dans le
tableau 1. Sur ces
participants, 89% étaient d'origine entièrement
ashkénaze, 93% avaient reçu une éducation
supérieure, et 88% se définissaient comme laïques. Les
génotypes des couples porteurs sont montrés dans le
tableau 2. Chez 3 couples, un
partenaire a été identifié comme homozygote N370S/N370S.
Sur les 83 couples porteurs, 1 couple présentait un risque d'avoir un
enfant avec un MG de type 2/3 neuropathique et 82 couples présentaient
un risque d'avoir un enfant avec un MG de type 1 non neuropathique.
Soixante-dix de ces 82 couples (85%) présentaient un risque d'avoir un
enfant avec deux mutations peu sévères, et 12 couples (15%)
présentaient un risque d'avoir un enfant avec une
hétérozygotie composée (1 mutation peu
sévère et 1 mutation sévère)
(Tableau 2).
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Tableau 1.. Individus dans les couples porteurs présentant un risque d'avoir un
enfant avec la maladie de Gaucher
aInclut 127 individus car un seul partenaire a passé un
entretien pour 3 des 65 couples qui l'ont passé (2 femmes et 1
homme).
bL'origine ethnique est basée sur la déclaration
du participant. Les juifs ashkénazes sont définis comme des
juifs venant d'Europe. Un individu est considéré comme
entièrement ashkénaze si ses 4 grands-parents sont
ashkénazes ou nés en Europe, et partiellement ashkénaze
si 1 à 3 de ses grands-parents remplissent ces critères.
cS'autodécrivant
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Tableau 2.. Génotypes des couples présentant le risque d'avoir un enfant
avec une maladie de Gaucher (MG)
a«+» indique un allèle sauvage. Les couples
à risque font un total de 83 (100%) RecTL est un allèle complexe
contenant 4 mutations ponctuelles (D409H, L444P, A456P, et V460V).
bCet allèle est associé à la MG
bénigne même s'il inclut la mutation sévère
L444P.
cL'explication biologique de cette observation paradoxale n'est
pas connue mais elle est bien documentée. 84insG est souvent
noté 84GG et IVS2DS+1G-A est souvent noté IVS2+1.
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Chez 66 couples participants, le couple à risque pour une MG de type
2/3 n'avait pas eu un entretien et n'a connu aucune grossesse. Sur 65 couples
à risque pour un enfant MG de type 1, 53 (82%) présentaient un
risque d'avoir un enfant asymptomatique ou ayant une maladie assez
bénigne, et 12 (18%) présentaient un risque d'avoir un enfant
ayant une maladie modérée.
Conseils médicaux et génétique. Seul 14 des 127
couples (11%) ayant passé un entretien se sont rappelés avoir
reçu des informations spécifiques concernant la MG au moment du
dépistage. Ceci pourrait s'expliquer par une faible rétention
des informations écrites, présentées sur des plaquettes,
la faible rétention pour une maladie spécifique en
présence d'un panel de plusieurs
maladies,30
et d'après l'évaluation rétrospective du passage de
l'information, il y a une possibilité que les informations avant le
dépistage aient été noyées par l'importante
quantité d'informations reçue par les couples porteurs
après le dépistage. Après le dépistage, 62 des 65
couples (95%) ont déclaré avoir reçu un conseil
génétique individualisé au centre de
dépistage.
Neuf des 10 centres (dans lesquels 58 des 65 couples [89%] ont
été identifiés) orientaient systématiquement les
couples porteurs vers une consultation médicale au Centre de
référence pour la MG en Israël. Tous les couples porteurs
connaissaient l'existence du centre de référence et 35 des 65
couples (54%) ont par la suite consulté un expert en MG qui
n'était pas un généticien médical (A.Z). Les
informations fournies lors de cette consultation incluaient des informations
sur les risques reproductifs dans la MG, la prédiction de la
sévérité de la maladie en fonction des génotypes
du couple, et les traitements existants. L'expert en MG insistait
également sur l'efficacité élevée de
l'enzymothérapie substitutive et sa couverture par la National Health
Insurance.
Décisions liées à la grossesse. Tous les 65
couples à risque pour la MG de type 1 ont connu au moins une grossesse
pendant la durée de l'étude. Il y a eu 90 grossesses uniques (43
des 65 couples [66%] ont connu une grossesse, 19 couples [29%] 2 grossesses,
et 3 couples [5%] 3 grossesses). Un diagnostic prénatal a
été entrepris pour 68 des 90 grossesses (76%), et était
plus fréquent pour les grossesses à risque pour une maladie
modérée (15 sur 17 [88%]) que pour les grossesses à
risque pour des maladies bénignes ou asymptomatiques (53 sur 73 [73%])
(Tableau 3). La
prédiction de la sévérité a également pu
affecter le choix de la procédure en diagnostic prénatal
(échantillonnage de villosité chorionique ou
amniocentèse). L'échantillonnage de villo sité
chorionique a été réalisé pour 16 des 53 (30%)
grossesses ayant un risque de maladie asymptomatique ou bénigne et 8
sur 15 (53%) pour les grossesses ayant un risque de maladie
modérée (P=.10). Ces différences sur la fréquence
de diagnostic prénatal et de procédures n'étaient pas
significatives. Des fœtus ayant une MG de type 1 ont été
diagnostiqués pour 16 des 68 (24%) grossesses à risque (13 avec
une prédiction de maladie asymptomatique ou bénigne et 3 avec
une prédiction de maladie modérée). Quatre des 16
grossesses affectées (25%) ont été interrompues (2 sur 13
N370S/N370S homozygotes [15%] et 2 sur 3 doubles hétérozygotes
[67%]: 1 N370/84insG et 1 L444P/R496H)
(Tableau 3).
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Tableau 3.. Bilan du programme de dépistage de la maladie de Gauchera
à l'échelle nationale.
Abréviations: NA non applicable
aLe dépistage chez un total estimé de 28 893
personnes a conduit à l'identification de 83 couples présentant
un risque pour la maladie de Gaucher. Les bilans sont indiqués pour 66
couples participants.
bRecrutés et ont passé un entretien
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Il a eu une corrélation significative entre la consultation d'un
expert en MG et la poursuite de la grossesse. Chez les couples ayant un
fœtus avec MG, seul 1 (L444P/R496H) sur 13 (11 avec N370S/N370S, 1 avec
N370S/IVS2DS+1G-A, et 1 avec L444P/R496H) ayant consulté un expert de
la MG a eu recours à une interruption, comparé à 3 sur 3
(100%) chez ceux qui ne l'ont pas fait (2 avec N370S/N370S et 1 avec
N370S/84insG) (test exact de Fischer, P=0.007). La consultation de l'expert a
eu également un effet significatif dans le sous-groupe de fœtus
ayant une prédiction de maladies asymptomatique ou bénigne
(interruption de grossesse pour 0 sur 11 fœtus vs 2 sur 2 fœtus
N370S/N370S; test exact de Fischer, P=0.01). Les participants étaient
interrogés sur d'éventuels dépistages pour d'autres
pathologies, et si eux ou leur conjoint étaient identifiés comme
porteurs, et également s'ils avaient d'autres raisons pour recourir
à un diagnostic prénatal. Aucun des couples n'a indiqué
être à risque pour une autre pathologie. De ce fait, il semble
que les décisions concernant l'interruption de grossesse soient
uniquement associées au génotype du fœtus sur la MG.
Dépistage chez les enfants existants et l'état de
santé des enfants ayant un génotype de MG. Pour 33 enfants
nés de couples à risque, aucun diagnostic prénatal
n'avait été mené (22 enfants étaient nés
avant que les parents ne sachent qu'ils étaient à risque et 11
étaient nés après l'identification des parents comme
porteurs). Douze des 16 couples qui ont eu des enfants avant de
connaître leur statut ont décidé de ne pas faire
dépister leurs enfants plus âgés. Parmi les 4 couples qui
ont fait dépister leurs enfants, 4 enfants sur 8 étaient
homozygotes N370S. En plus de ces enfants, 9 enfants avec la MG sont
nés après un diagnostic prénatal (8 homozygotes
N370S/N370S et un hétérozygote composé
N370S/AVS2DS+1G-A). A la date de l'entretien, ces 13 enfants étaient
âgés de 12 jours à 19 ans (âge moyen, 5.6 ans) et
trois autres n'étaient pas encore nés. Aucun n'a jamais eu
besoin d'une enzymothérapie substitutive ou été
hospitalisé. Tous les enfants qui n'ont pas subi un dépistage
sont décrits par leurs parents comme asymptomatiques, à
l'exception de 2 enfants d'une fratrie, affectés par une anémie
et dont les génotypes ne sont pas connus.
COMMENTAIRES
Le bénéfice pratique attendu des programmes de
dépistage d'individus porteurs a toujours été la
réduction de la naissance d'enfants affectés à travers le
recours à l'interruption de grossesse. Les effets préjudiciables
comprennent les répercussions émotionnelles sur les porteurs et
leurs familles, y compris à cause de leur stigmatisation et leur mise
à l'écart par d'autres individus ou par la
société. Dans cette étude, nous traitons des implications
pratiques du dépistage de la MG en tant que modèle pour le
dépistage de maladies à faible pénétrance, ayant
des traitements connus, et chez lesquelles l'interruption de grossesse est
mise en question. A notre connaissance, c'est la première étude
à grande échelle à évaluer les impacts d'un
programme de dépistage.
Quatre-vingt trois couples ont été identifiés.
L'étude se faisant à l'échelle nationale et englobant la
totalité des centres, il n'était pas possible d'obtenir un
échantillon plus large. Un seul couple a présenté un
risque pour une maladie sévère de type 2/3, ce qui est trop rare
pour justifier un dépistage. De fait, le dépistage est
réalisé essentiellement pour la MG de type 1, la plupart du
temps (85%) identifiant les couples présentant un risque pour des
maladies asymptotiques ou bénignes, et de façon moins
fréquente (15%), identifiant les couples présentant un risque de
maladie modérée et ayant un traitement connu.
Le conseil au patient spécifique à la MG a lieu à deux
étapes du processus de dépistage (pré-dépistage,
et post-dépistage si le couple est identifié comme porteur de la
MG).
Les informations pré-dépistage étaient fournies sous
forme écrite et la plupart du temps (pour environ 74% des individus
dépistés) un conseiller génétique était
également disponible pour répondre aux questions. Les
informations écrites, spécifiques à la MG, comprenaient
la proportion de porteurs, le mode de transmission, la variabilité
phénotypique, la prédiction peu précise de la
sévérité, et la traitabilité. Ces informations
diffèrent de celles fournies pour les maladies sévères
(ex: maladie de Canavan). Du fait de l'importance du dépistage en
Israël, aussi bien en termes d'individus testés que de maladies
prises en compte, les services génétiques seraient rapidement
dépassés si le conseil génétique
individualisé était proposé avant les dépistages.
Le processus pré-dépistage est généralement
identique à celui trouvé aux Etats-Unis où des
informations écrites sont disponibles en ligne mais sans le conseil
génétique
(http://www.labcorp.com/genetics/genetic_disorders/jewish_heritage_screening.html).
La plupart des couples préfèrent prendre tous les tests
disponibles et de ne s'intéresser à une maladie
spécifique qu'en cas de nécessité (s'ils sont
identifiés comme porteurs).
Le but principal de notre étude est de décrire les bilans
post-dépistage, qui n'ont fait l'objet d'aucun rapport jusqu'à
maintenant, chez les couples à risque. Les couples identifiés
comme à risque bénéficient d'un conseil
génétique personnalisé et exhaustif qui est centré
sur la MG. Sur 65 couples porteurs, 62 (95%) ont
bénéficié de tels conseils et 35 (54%) ont
bénéficié également de conseils médicaux au
centre de référence pour la MG. Les sessions incluent des
discussions poussées sur le risque de MG, la variabilité
phénotypique, la sévérité attendue (selon les
génotypes des parents), l'existence et l'efficacité des
traitements, et les implications chez les enfants existants. Les options en
diagnostic prénatal (échantillonnage de villosité
chorionique ou amniocentèse) ainsi que la décision de ne pas
recourir au diagnostic prénatal sont également discutés.
Les preuves sur le contenu et l'efficacité du conseil
post-dépistage sont visibles à travers la très bonne
connaissance de ces différents sujets, démontrée par les
couples lors de leur entretien et traitée dans une publication à
venir sur l'impact psychologique du dépistage chez les couples porteurs
(S.Z, données non-publiées, 2007). Les décisions des
couples porteurs, qui sont au centre de cette étude, étaient
construites sur le conseil et les informations qu'ils ont reçus
après dépistage et ne dépendaient en aucun cas des
informations reçues avant le dépistage.
Nous avons observé qu'il y a eu recours au diagnostic
prénatal pour 76% (68 sur 90) des grossesses, et que les interruptions
de grossesse ont été réalisées pour 25% des cas
où le fœtus avait la MG (2 fœtus prédits pour avoir
une maladie asymptomatique ou bénigne et 2 prédit pour avoir une
MG modérée). Par rapport à l'objectif
déclaré des programmes de dépistage, le résultat
pratique principal était la réduction de 66% des naissances
d'enfants ayant une prédiction de MG modérée de type 1
dont la fréquence estimée est de 1 pour 27 000, et une
réduction de 15% des naissances d'enfants ayant une prédiction
de MG asymptomatique ou bénigne, et dont la fréquence
estimée est de 1 pour 1300. Ceci a été atteint en
recourant à des interruptions de grossesse sur des fœtus dont la
maladie était probablement traitable ou asymptomatique, ce qui permet
de se demander s'il faut réellement y voir un bénéfice.
Le taux d'interruption de 15% observé pour des MG asymptomatiques ou
bénignes soulève des questions mais pourrait illustrer la
compréhension des aspects particuliers de cette maladie par les
couples. Il y a un très fort contraste par rapport aux taux
d'interruptions observés chez les couples dont les enfants risquent
d'avoir une maladie sévère et qui font partie du même
programme de dépistage pour les juifs ashkénazes.Les bases de
données du Ministère de la Santé israélienne
montrent que tous les couples porteurs de la maladie de Tay-Sachs et 82% des
porteurs de la mucoviscidose mettent fin aux grossesses affectées (Dr
J. Zlotogora, PhD, Department of Community Genetics, Ministère de la
Santé israélienne, données non publiées, 2007). La
consultation d'un expert médical sur la MG en plus d'un conseiller
génétique a été associée à une
réduction significative des interruptions de grossesses pour les foetus
ayant la MG (P=0.007).
La reconnaissance précoce de leur statut génotypique pour la
MG ne semblait pas offrir un quelconque bénéfice médical
au petit nombre de cas de MG (n=13) issu de grossesses affectées
menées à terme, par rapport à leurs aînés
dont la condition était auparavant inconnu, même si la
durée de suivi est relativement courte (moyenne 5.6 ans). Bien que les
avantages d'un diagnostic précoce ne soient pas à
écarter, le diagnostic pré-symptomatique d'une maladie de
l'enfant ou de l'adulte ne fait pas partie des objectifs des programmes de
dépistage. Faire un dépistage chez les enfants à risque
pour la MG de type 1 pourrait se justifier au niveau médical en
permettant d'éviter de passer des examens inutiles si les
symptômes apparaissent plus tard. Néanmoins du fait de la
rareté des manifestations de la maladie chez l'enfant, le diagnostic
pré-symptomatique par un programme de dépistage prénatal
soulève des questions d'éthique sur l'évaluation d'un
enfant pour des maladies n'apparaissant que chez l'adulte et sur la violation
du droit futur de l'enfant à
décider.40
Le diagnostic pré-symptomatique est justifié chez les enfants
lorsqu'il y a une preuve que des traitements précoces peuvent
améliorer son évolution future. Ceci est la base des programmes
de diagnostique chez les nouveau-nés. Lorsqu'une maladie
sévère n'a pas de traitement connu, le dépistage des
porteurs est utilisé de concert avec l'interruption de grossesse, vu
alors comme une option peu souhaitable mais acceptable; si un traitement
prénatal existe et qu'il est plus efficace si administré de
façon pré-symptomatique, le dépistage chez les
nouveau-nés est également approprié. Toutefois, bien que
des traitements efficaces existent pour la MG, une proportion importante
d'individus avec un statut génétique de MG resteront hors de
l'attention médicale et nous n'avons pas connaissance de preuves sur
l'amélioration de l'évolution de la maladie en cas de diagnostic
précoce. Une étude des traitements précoces chez les
nouveau-nés ayant la MG de type 1 n'a pas montré de
bénéfice supplémentaire, et la plus importante
complication irréversible de la MG de type 1, la nécrose osseuse
avasculaire est très rare pour une première manifestation (A.Z,
données non-publiées, 2007). Dans le cas de la MG de type 1
où l'existence d'un traitement est un argument contre le
dépistage des porteurs, le faible taux de maladie chez les individus
avec un statut génétique de MG et le manque de preuve en faveur
d'une intervention pré-symptomatique est un argument contre le
dépistage chez les nouveau-nés.
Une autre approche est de recourir à des dépistages
prénuptiaux, ce qui est socialement adapté aux populations
pratiquant des mariages arrangés. Le but du dépistage
prénuptial est de prévenir les mariages entre des personnes qui
sont toutes les deux porteuses de la même maladie et de contourner ainsi
les problèmes du diagnostic prénatal et de l'interruption de
grossesse. En Israël, chez les ultra-orthodoxes, le dépistage est
pratiqué de manière quasi-systématique chez les personnes
en âge de se marier (aux alentours de 18 ans) en passant par un
programme indépendant appelé Dor
Yeshorim.42
Avant de proposer un engagement, le marieur doit confirmer que les personnes
à apparier ne sont pas porteuses de la même maladie
génétique. La maladie de Gaucher fait partie du panel du Dor
Yeshorim, rendant l'existence d'un couple à risque pour cette maladie
peu probable dans cette population. Cependant, dans la population
générale, ce sont les dépistages chez les
nouveau-nés et le dépistage des porteurs qui
prévalent.
Le dépistage des porteurs de la MG chez les ashkénazes a
été mis en place parce que c'est la maladie récessive
ayant la prévalence la plus élevée et pour laquelle les
tests sont simples et hautement
sensibles.11
Nos résultats expliquent certaines des préoccupations qui sont
à l'origine des recommandations de professionnels contre cette
démarche.43
Cependant, il est nécessaire de reconnaître les facteurs qui la
favorisent. Parmi ceux-ci, il y a la compétition entre les
établissements pour attirer les plus de personnes, la peur d'engager
des responsabilités légales en cas de naissances d'enfants
affectées, malgré l'existence de diagnostic prénatal
(naissance préjudiciable), et une préoccupation réelle
sur l'imprécision de la prédiction de
sévérité. La sévérité de la maladie
est un critère essentielle pour le dépistage des porteurs,
3,20
mais il n'y a pas de consensus réel sur la définition d'une
maladie sévère même parmi les
professionnels.44
Lorsque le traitement est très coûteux, comme pour la MG, la
sévérité peut dépendre de l'accès aux
soins. La réflexion n'est pas le même pour des couples en
Israël où le traitement est couvert par la National Health
Insurance et pour des couples où la couverture maladie est moins
étendue.36
Il n'y a pas eu de changement significatif au niveau des remboursements ni des
coûts du traitement de la MG depuis que l'étude a
été conduite.
En se basant sur le droit à l'autonomie, la disponibilité du
dépistage est justifiée, les couples devant pouvoir
décider d'eux-mêmes d'y avoir recours ou non. En adoptant cette
position, l'Association des généticiens médicaux a
décidé de labéliser le dépistage de la MG «
non recommandé » mais de le laisser accessible. Une publication
sur leur position note que le dépistage est largement disponible mais
qu'il ne remplit pas le critère de l'Organisation Mondiale de la
Santé et est de ce fait non recommandé. Cependant, la
publication recommande la disponibilité de conseils dans le cas
où le dépistage est proposé, montrant qu'ils ont pris
acte de la possibilité que la pratique persiste. Ultérieurement
à la collecte et l'analyse de données que nous avons
menées pour cette étude, nous avons enquêté sur 3
centres qui représentaient environ 62% des individus testés
précédemment et qui étaient capables de fournir avec
exactitude des données sur le dépistage en 2006 et 2007, et nous
avons pu confirmé qu'il n'y a eu aucun changement important sur le
nombre de personnes testées (S.Z, données non-publiées,
2007). On peut envisager l'existence d'une prédilection culturelle
à des dépistages exhaustifs en Israël et le fait que le
dépistage soit toujours accessible a plus d'influence que les
recommandations de l'association à l'encontre du dépistage. De
ce fait, le processus de dépistage décrite ici demeure
représentatif de la pratique actuelle en Israël et l'est
vraisemblablement pour les pratiques hors d'Israël (ex: aux
Etats-Unis).
Le dépistage de la MG reflète la complexité du
dépistage des porteurs dans le cas d'un génotype
prévalent mais dont la prédiction de l'expression demeure
imprécise, ce qui peut avoir une faible conséquence. Une
situation similaire existe pour d'autres pathologies traitables, qui ne
conduisent pas à un retard mental ou à la réduction de
l'espérance de vie, et qui peuvent être facilement
dépistés dans des populations spécifiques (ex: la
fièvre méditerranéenne
familiale,46,47
la surdité liée à la
connexine2648,49,
et
l'albinisme50).
Bien qu'il soit important de comparer nos résultats avec ceux d'autres
programmes de dépistage, et dans d'autres contextes sociaux, cette
étude offre déjà une base à la discussion sur les
implications et l'aspect éthique du dépistage des porteurs pour
des maladies à faible pénétrance ayant un traitement
connu. Le cas du dépistage de la MG suggère que
l'accessibilité, plutôt que l'utilité d'un test pourrait
être le facteur déterminant pour son introduction dans une
population.
CONCLUSIONS
Le dépistage des porteurs de la maladie de Gaucher a conduit
à une faible diminution de la prévalence des nouveau-nés
ayant un statut génétique de MG à travers l'interruption
des grossesses où les fœtus étaient vraisemblablement
asymptomatiques ou ayant une maladie traitable. L'avantage principal du
dépistage est de permettre l'identification des couples à risque
et de leur permettre de prendre des décisions informées.
L'application du principe classique du dépistage des porteurs à
une maladie de prévalence élevée et à faible
pénétrance amène inévitablement à prendre
des décisions complexes et les programmes proposant de tels
dépistages devraient définir si ceci est fait à des fins
d'information et d'évaluation du risque pré-symptomatique ou
pour permettre la terminaison des grossesses pour les fœtus ayant un
statut génétique particulier. Notre étude suggère
que pour prévenir les interruptions de grossesse pour des pathologies
généralement bénignes, y compris dans les populations
ayant un niveau d'éducation élevée, les programmes de
dépistage doivent associer le conseil génétique
non-spécifique traditionnel à un conseil médical
individualisé fourni par des experts sur la maladie
impliquée.
Informations sur les auteurs
Correspondance: Ephrat Levy-Lahad, MD, Medical Genetics Unit, Shaare
Zedek Medical Center,POBox 3235, Jerusalem 91031, Israel
(lahad{at}szmc.org.il).
Contributions des auteurs: Ms Zuckerman a eu un accès complet
à toutes les données de l'étude et accepte la
responsabilité de l'intégrité des données et de
l'exactitude de l'analyse des données.
Conception et schéma de l'étude: Zuckerman, Lahad,
Zimran, Levy-Lahad, Sagi.
Recueil des données: Zuckerman, Zimran, Peleg,
Orr-Urtreger, Sagi.
Analyse et interprétation des données: Zuckerman,
Lahad, Shmueli, Levy-Lahad, Sagi.
Rédaction du manuscrit: Zuckerman, Shmueli, Levy-Lahad,
Sagi.
Revue critique du manuscrit: Zuckerman, Lahad, Shmueli, Zimran,
Peleg, Orr-Urtreger, Levy-Lahad, Sagi.
Analyse statistique: Zuckerman, Lahad.
Obtention du financement: Zimran, Levy-Lahad.
Aide administrative, technique et matérielle: Zuckerman,
Zimran, Levy-Lahad.
Supervision de l'étude: Levy-Lahad, Sagi.
Liens financiers: Le Dr Zimran a déclaré avoir
reçu des honoraires de consultant de Shire Human Genetic Therapeutics
et de Protalix Biopharmaceutics, une bourse de Genzyme Corporation for
participation in the International Gaucher Registry, et des honoraires de
Genzyme Corporation et Actelion. Il a aussi rapporté détenir des
stocks options de Protalix Biopharmaceutics. Aucun autre auteur n'a
déclaré de liens financiers.
Financement/Soutien: Cette étude a été
financée par l'Israel Institute for Health Policy and Health Services
Research.
Rôle du sponsor: L'Israel Institute for Health Policy and
Health Services Research n'a joué aucun rôle dans le
schéma et la conduite de cette étude, dans le recueil, la
gestion, l'analyse ou l'interprétation des données, ou dans la
préparation, la revue ou l'approbation du manuscrit.
Présentation antérieure: Présenté sous
la forme d'un poster (abstract 1210) à l'American Society of Human
Genetics Meeting; 28 octobre 2005; Salt Lake City, Utah.
Autres contributions: Nous remercions tous les couples ayant
participé et exprimons nos remerciements aux conseillers
généticiens et médicaux qui ont aidé sans recevoir
de compensation, au recueil des données de cette étude: Lilach
Peled-Peretz, MSc, Haemek Medical Center, Afula; Yulia Grinshpun-Cohen, MSc,
Atalia Shtorch-Asor, PhD, Meir Medical Center, Kfar Saba; Vardit Adir, PhD,
Zvi Borochovich, MD, Bnai Zion Medical Center, Haifa; Marsha Zeigler, PhD,
Avital Eilat, MSc, Hadassah Hebrew University Hospital, Jerusalem; Sharon
Simchoni, MSc, Yuval Yaron, MD, Tel Aviv Sourasky Medical Center, Tel Aviv;
Ellen Taub, MSc, Rabin Medical Center, Petah-Tikvah; Vitalia Libman, MSc,
Assaf Harofeh Medical Center, Zerifin; Amalia Shaham, Carmel Medical Center,
Haifa. Hadassa Hartman, BSc, Medical Genetics Unit, Shaare Zedek Medical
Center, ont apporté de l'aide dans la préparation du manuscrit.
Ms Hartman est salariée du Shaare Zedek Medical Center.
Affiliations des auteurs: Department of Family Medicine, Hebrew
University-Hadassah Medical School, Jerusalem; Gaucher Clinic and Medical
Genetics Unit, Shaare Zedek Medical Center, Jerusalem; Danek Gertner Institute
of Human Genetics, Sheba Medical Center, Tel-Hashomer; Genetic Institute,
Tel-Aviv Sourasky Medical Center and Sackler School of Medicine, Tel Aviv
University, Tel Aviv; Department of Human Genetics, Hadassah Hebrew University
Hospital, Jerusalem, Israel.
BIBLIOGRAPHIE
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ARTICLES EN RAPPORT
Cette semaine dans le JAMA
JAMA. 2007;298:1253.
Texte Complet
Dépistage des porteurs de la maladie de Gaucher: Plus de mal que de bien?
Ernest Beutler
JAMA. 2007;298:1329-1331.
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