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Michalis V. Karamouzis, MD; Jennifer R. Grandis, MD; Athanassios Argiris, MD

RÉSUMÉ
Contexte Les tumeurs malignes qui se développent à partir de l'épithélium des voies aéro-digestives, notamment les cancers bronchiques, de la tête et du cou, et de l'œsophage, sont les premières causes de mortalité liée au cancer dans le monde. Compte tenu de l'importance biologique du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) dans le développement et la progression de ces maladies, les inhibiteurs d'EGFR se présentent comme de nouvelles thérapies prometteuses.

Objectifs Analyser le statut actuel des inhibiteurs d'EGFR dans les cancers des voies aéro-digestives supérieures (VADS), dégager les études en cours visant à optimiser leur efficacité thérapeutique, et examiner le rôle futur de ces molécules.

Acquisition des données Recherche systématique sur MEDLINE des articles de langue anglaise (1966-avril 2007), à l'aide des termes de recherche EGFR, inhibiteurs d'EGFR, anticorps monoclonaux, inhibiteurs de tyrosine kinase, cancer bronchique, cancer de la tête et du cou, cancer œsophagien, et facteurs prédictifs de l'EGFR. L'évaluation qualitative des études sélectionnées portait sur la pertinence clinique, avec une insistance particulière sur le schéma des études contrôlées, la publication dans des revues à comité scientifique, le nombre adéquat de patients inclus, l'objectivité des évaluations, et les techniques utilisées pour minimiser les biais.

Synthèse des données Le rôle de l'EGFR dans la pathogenèse des cancers des VADS a été largement étudié, et de multiples stratégies d'inhibition de ce récepteur sont en cours d'évaluation. L'erlotinib, un inhibiteur de la tyrosine kinase de l'EGFR utilisé en monothérapie, et le cetuximab, un anticorps monoclonal anti-EGFR associé à l'irradiation, ont démontré un bénéfice en termes de survie dans une étude de patients avec cancer du poumon non à petites cellules avancé (survie médiane, 6,7 vs 4,7 mois ; hazard ratio, 0,70 ; intervalle de confiance à 95 %, 0,58-0,87 ; p < 0,001) et dans une étude de patients avec carcinome épidermoïde de la tête et du cou localement avancé (survie médiane, 49 vs 29,3 mois ; hazard ratio, 0,74 ; intervalle de confiance à 95%, 0,57-0,97 ; p = 0,03). Cependant, d'autres études n'ont pas démontré ces degrés d'amélioration. Les toxicités des inhibiteurs de l'EGFR incluent le rash, les diarrhées, et l'hypomagnésémie. Les mutations somatiques et autres caractéristiques tumorales moléculaires constituent autant de possibilités d'individualisation des traitements et de sélection optimale des patients candidats au traitement anti-EGFR.

Conclusions L'EGFR est une cible thérapeutique prometteuse dans le traitement des cancers des VADS. De nouvelles recherches translationnelles sont cependant nécessaires pour optimiser les voies d'inhibition de ce récepteur, par monothérapies ou associations thérapeutiques, et pour identifier les patients les plus susceptibles de bénéficier de ces traitements.

JAMA. 2007;298(1):70-82

Les cancers qui trouvent leur origine dans l'épithélium des voies aéro-digestives, notamment les cancers de la tête et du cou, du poumon, et de l'œsophage (appelés cancers des voies aéro-digestives supérieures [VADS]), sont les premières causes de mortalité due au cancer dans le monde, et sont responsables d'environ 2 millions de décès chaque année.¹ Leur pathogenèse est causalement liée à l'exposition à des carcinogènes, principalement le tabac et l'alcool ; ils sont généralement diagnostiqués à des stades avancés, pour lesquels les traitements disponibles ont un potentiel curatif limité. Des avancées même infimes dans la prise en charge des cancers des VADS peuvent avoir des répercussions sur des millions de vies. La pierre angulaire de l'ère thérapeutique actuelle réside dans le développement rationnel d'anticancéreux, qui a été favorisé par la connaissance approfondie de la biologie du cancer. Les caractéristiques séminales du cancer relatives à la croissance cellulaire, au potentiel de réplication, aux voies de signalisation, aux interactions entre cellules, et à l'angiogenèse entre autres, sont progressivement dévoilées et avantageusement exploitées à des fins thérapeutiques, ce qui permet un développement accéléré des nouveaux composés.

La carcinogenèse épithéliale est le résultat phénotypique d'altérations génétiques et épigénétiques successives qui entraînent la dérégulation de l'homéostasie cellulaire.² Les données cumulées suggèrent que les voies de signalisation des récepteurs membranaires pourraient contribuer à l'acquisition du phénotype malin. Le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) est un récepteur membranaire à tyrosine kinase (TK) de type I, qui régule des fonctions cellulaires clés dans les tumeurs malignes épithéliales.³ Plusieurs études utilisant des méthodes diverses ont démontré que l'EGFR est fréquemment surexprimé dans les cancers des VADS, typiquement plus dans les carcinomes épidermoïdes que dans les adénocarcinomes. L'expression protéique de l'EGFR est détectée dans environ 50 % ou plus des cancers bronchiques non à petites cellules (CBNPC),^4-7 dans plus de 90 % des carcinomes épidermoïdes de la tête et du cou (HNSCC),⁸ et dans 30 % à 70 % des cancers œsophagiens.^9-11 Des niveaux élevés d'expression protéique de l'EGFR ont été corrélés à une moins bonne survie des patients dans les CBNPC, bien que l'association n'ait pas été robuste et les résultats disparates en fonction des études,^12-18 des HNSCC,^8,19 et des cancers œsophagiens.^10,11,12 En outre, le nombre élevé de copies du gène EGFR, qui est variablement corrélé à l'expression protéique de l'EGFR, a également été rapporté comme un marqueur de pronostic péjoratif dans les cancers des VADS.^5,21 En conséquence, l'EGFR représente une cible rationnelle dans le traitement de ces cancers. Bien que le blocage de la fonction de l'EGFR puisse être obtenu par diverses méthodes (Tableau 1), 2 approches ont été plus largement étudiées en laboratoire et en clinique: les anticorps monoclonaux (AcMo) dirigés contre le domaine extracellulaire du récepteur et les petites molécules inhibant la TK du domaine intracellulaire de l'EGFR (TKI-EGFR). Certaines molécules de ces deux catégories ont été intégrées dans la prise en charge standard des cancers des VADS. Cependant, leur application clinique a engendré un certain nombre de problèmes.²² L'identification des facteurs moléculaires pronostiques potentiellement susceptibles d'optimiser la sélection des patients et l'efficacité thérapeutique continue de faire l'objet d'une intense recherche fondamentale et clinique. Dans le présent article, nous résumerons l'état actuel des évaluations cliniques sur les inhibiteurs d'EGFR dans les cancers des VADS, dégagerons les études en cours relatives aux facteurs moléculaires prédictifs, et examinerons les futures perspectives de ces agents.

Voir ce tableau: [dans cette fenêtre] [dans une nouvelle fenêtre]   Tableau 1.. Stratégies thérapeutiques ciblant le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR)

ACQUISITION DES DONNÉES
Nous avons effectué, sur MEDLINE, une recherche dans les articles de langue anglaise (de 1966 à avril 2007) en utilisant les termes EGFR, inhibiteurs d'EGFR, anticorps monoclonaux, inhibiteurs de tyrosine kinase, cancer bronchique, cancer de la tête et du cou, cancer œsophagien, et facteurs prédictifs de l'EGFR. Les bibliographies pertinentes de la littérature ont été revues manuellement pour compléter les résultats de la recherche. Pour l'évaluation des bénéfices des inhibiteurs d'EGFR dans les cancers des VADS, les données des études randomisées ont été privilégiées. L'évaluation qualitative des études sélectionnées incluait en outre la publication dans des revues à comité scientifique, un nombre adéquat de patients inclus, l'objectivité des évaluations, et les techniques utilisées pour minimiser les biais. Lors de la revue des études, les critères cliniques d'intérêt, par ordre décroissant d'importance, incluaient le bénéfice en termes de survie, la survie sans progression, le taux de réponse, le taux de stabilisation de la maladie, et l'amélioration de la qualité de vie. Des informations complémentaires ont été obtenues dans les présentations orales et les résumés des congrès 2004-2006 de l'ASCO (American Society of Clinical Oncology) et 2004-2007 de l'AACR (American Association for Cancer Research). Les recommandations publiées du NNCN (National Comprehensive Cancer Network) et de l'ASCO ont également été revues. Les informations sur les études cliniques en cours ont été obtenues sur le site Internet des NIH américains (US National Institutes of Health) (http://www.clinicaltrials.gov).

SYNTHÈSE DES DONNÉES
Biologie de l'EGFR

L'EGFR (erbB-1) est un membre de la famille des récepteur tyrosine kinase erbB, qui inclut également erbB-2, erbB-3 et erbB-4. Ces récepteurs possèdent un domaine de liaison au ligand extracellulaire, un domaine d'ancrage transmembranaire, et un domaine intracellulaire à activité tyrosine kinase -à l'exception de erbB-3. La liaison d'un ligand comme l'EGF (facteur de croissance épidermique) ou le TGF- (transforming growth factor ) à l'EGFR entraîne sa dimérisation avec un autre EGFR ou avec un autre membre de la famille erbB.²³ La dimérisation de l'EGFR provoque l'activation de la TK associée au récepteur, le recrutement de complexes de signalisation, et la phosphorylation (activation) de multiples cascades en aval.²⁴ Les réseaux activés de l'EGFR incluent les voies de Ras/MAPKinase,²⁵ de la phospatidylinositol 3-kinase/AKT,²⁶ de JAK/STAT,²⁷ et de la protéine kinase C/phospholipase-C ²⁸ (Figure). Ces cascades sont des régulateurs puissants de divers processus intracellulaires et intercellulaires comme la prolifération, l'apoptose, l'invasion, l'angiogenèse, et l'envahissement métastatique. L'activation de l'EGFR peut également être obtenue par interaction avec d'autres récepteurs, comme les récepteurs couplés aux protéines G,²⁹ les récepteurs au PDGF (platelet-derived growth factor),³⁰ le récepteur de l'IGF-1 (insulin-like growth factor),³¹ et les récepteurs hormonaux³² (Figure). La régulation de l'EGFR à la surface cellulaire comporte une composante essentielle qui consiste en un processus d'endocytose en 2 étapes.³³ Tout d'abord, une internalisation rapide induite par le ligand retire les récepteurs activés de la membrane cellulaire et les enclave dans les endosomes. Ensuite, les récepteurs internalisés sont soit dirigés vers les lysosomes où ils subissent une dégradation, soit recyclés vers la membrane plasmique. La sélection de l'EGFR pour la dégradation lysosomiale nécessite une autophosphorylation du récepteur, qui recrute ensuite la Cbl - une ubiquitine E3-ligase responsable de l'ubiquitination de l'EGFR²⁴ (Figure). L'endocytose du récepteur induite par le ligand produit généralement une régulation négative de la signalisation de l'EGFR, même si certaines données suggèrent que les récepteurs internalisés pourraient conserver leur capacité de couplage aux protéines effectrices et d'activation des cascades de signalisation.³⁴

Voir une version plus large (413K): [dans cette fenêtre] [dans une nouvelle fenêtre]   Figure.. Activation, traitement et signalisation du récepteur du facteur de croissance épidermique ATP indique l'adénosine triphosphate; Cbl, une ubiquitine E3-ligase; IGF, facteur de croissance analogue à l'insuline; JAK, Janus kinase; MAPK, mitogen-activated protein kinase; P, phosphate; PDGF, platelet-derived growth factor; PI3K, phosphatidylinositol-3-kinase; PKC, protéine kinase C; PLC-, phospholipase C; STAT, signal transducer and activator of transcription; TK, tyrosine kinase; Ub, ubiquitine.

Les manifestations pathologiques de l'EGFR dans les cancers des VADS résultent d'au moins 4 mécanismes majeurs: (1) la surexpression des ligands de l'EGFR et la formation de boucles autocrine/paracrine, (2) l'activation mutationnelle de l'EGFR, (3) l'amplification de l'EGFR, et (4) la transactivation par d'autres tyrosines kinases de type récepteur et non-récepteur.23,35 Deux types majeurs de mutations d'EGFR ont été identifiés : la délétion du domaine extracellulaire et les mutations somatiques dans l'activité TK du domaine intracellulaire. Plusieurs classes de mutations de l'ectodomaine d'EGFR (vI-vVII) ont été découvertes, bien que l'EGFRvIII soit la plus fréquemment trouvée dans les cancers des VADS. Il a récemment été montré que le mutant EGFRvIII présent dans les HNSCC induisait une activation constitutive du récepteur indépendante du ligand, un renforcement des effets en aval, et la résistance au ciblage de l'EGFR de type sauvage.³⁶ Les mutations activatrices du domaine TK de l'EGFR sont plus fréquemment observées dans les CBNPC que dans les autres cancers des VADS.^37-40 Les mutations les plus fréquentes de l'EGFR dans les CBNPC sont des délétions dans l'exon 19 et des substitutions de nucléotides dans l'exon 21. Ces mutations affectent la poche de liaison à l'ATP (adénosine triphosphate) du domaine TK de l'EGFR et confèrent au récepteur une activité TK non régulable. Les tumeurs présentant des mutations d'EGFR répondent mieux aux TKI-EGFR, ce qui suggère qu'elles dépendent de la signalisation de l'EGFR mutant. Il convient cependant de noter qu'en dépit de l'importance des anomalies des voies moléculaires induites par EGFR, elles ne peuvent pas être considérées comme la seule altération génétique dominante dans la pathogenèse moléculaire des cancers des VADS.⁴¹

La signalisation de l'EGFR est essentielle dans divers tissus normaux, notamment la peau, l'intestin et les reins, ce qui explique le développement de certaines toxicités résultant du ciblage de ce récepteur, comme les rash, les diarrhées, et l'hypomagnésémie. Un rash acnéiforme et d'autres toxicités cutanées ont ainsi été observés chez la majorité des patients recevant des inhibiteurs d'EGFR.⁴² En outre, le blocage de l'EGFR peut interférer avec l'absorption de magnésium, possiblement en raison de la forte expression de l'EGFR dans la branche ascendante de l'anse de Henle, où la plus grande partie du magnésium filtré est réabsorbée ; ceci pourrait expliquer la fréquence élevée d'hypomagnésémie observée au cours du traitement par cetuximab.^43,44

Stratégies d'inhibition de l'EGFR

Diverses stratégies ont été développées pour interrompre la voie de transduction du signal EGFR (Tableau 1). Parmi elles, les anticorps monoclonaux (AcMo) anti-EGFR et les TKI-EGFR ont fait l'objet des recherches les plus approfondies. Les mécanismes putatifs de l'activité anticancéreuse basée sur les AcMo anti-EGFR peuvent être classés en deux catégories. Tout d'abord, ils empêchent la liaison des ligands au domaine extracellulaire de l'EGFR, inhibent la dimérisation/activation subséquente du récepteur, et induisent sa dégradation.⁴⁵ Le second mécanisme potentiel du traitement par AcMo anti-EGFR est une action indirecte médiée par le système immunitaire. Il a été observé que certains mécanismes effecteurs immuns spécifiques étaient déclenchés par les anticorps monoclonaux thérapeutiques, notamment la cytotoxicité cellulaire dépendant des anticorps, la cytotoxicité complément-dépendante, et la cytotoxicité à médiation cellulaire dépendant du complément.^46,47 Un mode alternatif de ciblage de l'EGFR consiste à associer les anticorps monoclonaux à des toxines pour combattre sélectivement les cellules tumorales surexprimant EGFR.⁴⁸

Les tyrosines kinases de type récepteur et non récepteur sont des médiateurs clés dans les voies de signalisation de l'EGFR, et beaucoup sont dérégulées au cours de la tumorigenèse dans les VADS. Les petites molécules inhibitrices qui ciblent ces TK agissent directement dans les cellules tumorales au lieu de médier les réponses immunitaires. La plupart des petites molécules inhibitrices de TK sont des agonistes de l'adénosine triphosphate, et rivalisent ainsi (de manière réversible ou irréversible) avec la liaison de l'ATP dans la fente catalytique de la kinase. À la différence des anticorps monoclonaux, elles passent la membrane plasmatique et interagissent avec le domaine cytoplasmique des récepteurs à la surface des cellules ou modulent les molécules de signalisation intracellulaires. Les inhibiteurs de la tyrosine kinase ont une sélectivité variable pour les TK, et certains ont une action double ou multicible (Tableau 1). Les TKI-EGFR sont généralement supposés être moins spécifiques que les anticorps monoclonaux ; cette caractéristique est potentiellement avantageuse pour l'activité anti-tumorale, mais elle peut être associée à des toxicités majorées, dues à l'inhibition de plusieurs voies de signalisation susceptibles d'interférer avec les fonctions cellulaires normales. Un certain nombre d'inhibiteurs TK de nouvelle génération présentent une activité à large spectre contre divers TK de type récepteur (EGFR, récepteur du facteur de croissance vasculaire endothélial [VEGF]), TK de type non récepteur (kinase Src par exemple), et/ou molécules en aval (ras/MAPK).⁴⁹

Le développement de nouveaux inhibiteurs d'EGFR a également été entreprise en utilisant des méthodes de triage à haut débit, une modélisation moléculaire rationnelle, ou l'association des deux. Le triage à haut débit des composés constitue un moyen d'identifier de nouveaux inhibiteurs d'EGFR, qui peuvent ensuite être améliorés par des approches pharmacochimiques pour développer des médicaments éventuellement utilisables dans les tumeurs avec résistance acquise aux anti-EGFR actuels.⁵⁰ Des approches structurelles rationnelles ont été utilisées pour concevoir des molécules réprimant l'expression de l'acide nucléique, comme par exemple les oligonucléotides antisens, l'ARN interférence, et les ribozymes, qui empêchent la traduction de l'ARN messager (ARNm) de l'EGFR ; elles sont encore en première phase de développement.⁵¹ La technologie antisens utilise une séquence complémentaire à une cible d'ARNm spécifique (EGFR par exemple), ce qui inhibe son expression et le transfert de l'information génétique de l'ADN au niveau protéique. L'ARN interférence a été récemment reconnu comme un mécanisme puissant permettant de réprimer l'expression du gène par dégradation ciblée de l'ARNm. De courtes molécules d'ARN double brin, appelées petits ARN interférents et conçus pour être homologues à la séquence d'ARNm de la protéine cible, peuvent être introduits dans le cytoplasme et déclencher l'hydrolyse de l'ARNm par le biais de l'ARN interférence. Des études précliniques utilisant ces techniques ont démontré une inhibition spécifique de la croissance des cellules tumorales, ainsi que des effets inhibiteurs synergiques avec les substances chimiothérapeutiques conventionnelles.⁵² Cependant, les traitements ciblant les acides nucléiques nécessitent des études complémentaires chez les patients porteurs de cancers des VADS, afin de déterminer leur activité anti-tumorale, leurs modalités d'adminis tration optimales et leur toxicité.

Cancer bronchique. Le cancer bronchique est la première cause de décès par cancer dans le monde ; la plupart des patients développent une maladie métastatique à distance, dont ils décèdent.¹ Les agents cytotoxiques les plus récents, développés au cours des dix dernières années, n'ont que marginalement influé sur la survie. Le développement de nouveaux traitements systémiques qui pourraient améliorer le pronostic des patients est donc extrêmement nécessaire. Les avancées réalisées dans la compréhension de la pathogenèse moléculaire du cancer du poumon ont permis l'identification de cibles potentielles pour des interventions thérapeutiques sélectives. Les agents ciblant l'EGFR ont été les premiers à être testés avec succès chez des patients avec CBNPC avancé.^53,54

Les TKI-EGFR gefitinib et erlotinib ont obtenu des taux de réponses de respectivement 10 % et 20 % dans des études cliniques de phase 2, chez des patients avec CBNPC avancé, précédemment traité.^55-57 Sur la base de ces observations, 2 études de phase 3 randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo, ont été initiées pour évaluer la survie globale sous TKI-EGFR comparé au meilleur traitement d'appoint utilisé seul chez des patients avec CBNPC avancé, ayant reçu une chimiothérapie en première ou deuxième ligne (Tableau 2). Dans la première étude, les patients étaient randomisés pour recevoir soit de l'erlotinib (150 mg par voie orale, une fois par jour) soit un placebo. La survie globale était de 6,7 mois pour les patients du groupe erlotinib comparé à 4,7 mois chez les patients du groupe témoin (p < 0,001).⁵⁸ L'évaluation de la qualité de vie a révélé que les patients du groupe erlotinib bénéficiaient d'un délai plus long jusqu'à la dégradation des symptômes associés à la tumeur.⁶⁸

Voir ce tableau: [dans cette fenêtre] [dans une nouvelle fenêtre]   Tableau 2.. Études cliniques de phase 3 achevées utilisant des anti-EGFR dans les cancers des voies aéro-digestives

Dans la seconde étude, le gefitinib à la dose quotidienne de 250 mg n'améliorait pas la survie globale comparé au placebo, dans une cohorte similaire de patients avec CBNPC, même si une analyse en sous-groupe démontrait un bénéfice en survie chez les Asiatiques et les non-fumeurs.⁶¹ Les raisons expliquant les divergences de résultats de ces 2 études cliniques au schéma similaire ne sont pas claires. La possibilité que le gefitinib ait été administré à une dose biologique suboptimale a été proposée comme une explication plausible ; elle est en outre soutenue par des observations précliniques.⁶⁹ La question de savoir si l'escalade de dose du gefitinib au-delà de 500 mg améliorerait son efficacité clinique reste à démontrer dans des études.⁷⁰ Le gefitinib a également produit des résultats négatifs en monothérapie adjuvante, après traitement par modalités combinées de chimiothérapie et radiothérapie, dans une étude de phase 3 chez des patients avec CBNPC de stade III⁶⁴ (Tableau 2). Bien qu'une étude de phase 3 sur le gefitinib adjuvant, incluant des patients avec CBNPC réséqué, ait été prématurément interrompue, l'utilisation de l'erlotinib en traitement adjuvant ou d'entretien est actuellement en cours d'évaluation (Tableau 3).

Voir ce tableau: [dans cette fenêtre] [dans une nouvelle fenêtre]   Tableau 3.. Études cliniques de phase 3 en cours sélectionnées utilisant des anti-EGFR dans les cancers des voies aéro-digestives

Quatre études de phase 3 ont évalué un traitement par TKI-EGFR, erlotinib ou gefitinib, associé à une chimiothérapie standard de première ligne chez des patients avec CBNPC avancé^59,60,62,63 (Tableau 2). Aucun bénéfice en termes de survie ou de tout autre critère d'efficacité n'a pu être mis en évidence avec l'adjonction d'un TKI-EGFR à la chimiothérapie dans ces études, malgré une étude préclinique sur des greffes hétérologues de tumeur humaine en faveur de ces associations.⁵³ Il a été postulé que les TKI-EGFR et la chimiothérapie seraient plus efficaces en administration séquentielle plutôt que simultanée, et ce concept est en cours d'évaluation clinique⁷¹ (Tableau 3). Cependant, il est probable que l'absence de bénéfice observée dans les études de phase 3 évaluant les inhibiteurs d'EGFR associés à la chimiothérapie ait été due au manque de sélection des patients, à la stratification basée sur les caractéristiques moléculaires des tumeurs, ou aux deux. Ainsi, le plan de ces études ne prenait pas en compte la présence de mutations activant l'EGFR, le nombre de copies du gène EGFR, voire les deux, qui sont récemment apparus comme des facteurs prédictifs de l'efficacité des TKI-EGFR. En conséquence, des bénéfices modestes peuvent ne pas avoir été détectés en raison de l'hétérogénéité moléculaire de la population étudiée.

Les anticorps anti-EGFR, principalement le cetuximab, ont également été étudiés dans le CBNPC, seuls et en association avec la chimiothérapie. Dans une étude de 66 patients avec CBNPC avancé, précédemment traité, le cetuximab en monothérapie produisait un faible taux de réponse (4,5 %), mais une survie globale médiane prometteuse de 8,9 mois.⁷² Un certain nombre d'études randomisées de phase 3 en cours évaluent l'adjonction du cetuximab à la chimiothérapie dans le traitement de première et deuxième ligne du CBNPC avancé (Tableau 3).

Cancers de la tête et du cou. L'EGFR a un rôle majeur dans la pathogenèse des HNSCC, et sa surexpression a été rapportée dans plus de 80 % des cas.²³ En outre, la régulation positive de l'EGFR a également été documentée dans l'épithélium apparemment normal adjacent au tissu malin, soutenant la notion de « champ de cancérisation » qui se réfère au développement multifocal des lésions précancéreuses et malignes dans l'ensemble de l'épithélium exposé aux carcinogènes.⁷³ En conséquence, l'inhibition de la signalisation de l'EGFR représente une nouvelle stratégie rationnelle dans le traitement des HNSCC.

Plusieurs inhibiteurs de TK avec une activité préclinique contre EGFR ont été évalués dans les HNSCC. De nombreuses études de phase 2 avec un seul groupe, utilisant le gefitinib ou l'erlotinib, ont montré une activité modeste en monothérapie (taux de réponses de 1 %-11 %) chez des patients avec HNSCC récidivant ou métastatiques;^74-77 dans ce même contexte, le lapatinib, un double inhibiteur anti-EGFR et ERBB2 récent, n'a pas démontré d'efficacité.⁷⁸ Récemment, des résultats préliminaires prometteurs issus d'études cliniques évaluant l'association du gefitinib ou de l'erlotinib avec des agents chimiothérapiques, ou d'autres agents biologiques (comme le bevacizumab) avec une radiothérapie, ont été rapportés.⁷⁹ En outre, 2 études de phase 3 ont évalué le gefitinib dans des HNSCC en récidive ou métastatiques.

La première était une étude multicentrique internationale qui comparait le gefitinib (à la dose quotidienne de 250 mg ou de 500 mg) au méthotrexate ; elle a récemment rapporté des résultats démontrant que le gefitinib n'est pas supérieur au méthotrexate dans ce contexte⁶⁵ (Tableau 2) ; la seconde est une étude en cours qui compare le docétaxel avec ou sans gefitinib, en première ou deuxième ligne de traitement⁷⁹ (Tableau 3).

Le cetuximab a été le premier de ces agents à obtenir l'AMM dans le traitement des patients avec HNSCC aux États-Unis. Cette approbation était basée sur des données de survie positives, issues d'une étude clinique randomisée de phase 3 qui comparait l'irradiation et le cetuximab à l'irradiation seule chez des patients avec HNSCC localement avancé⁶⁷ (Tableau 2). L'amélioration du contrôle locorégional et de la survie obtenue avec l'adjonction du cetuximab à l'irradiation était comparable à celle obtenue avec des traitements à base de platine. Cependant, aucune étude randomisée n'a encore comparé l'irradiation plus cetuximab à l'irradiation plus cisplatine. Les recherches se sont préférentiellement axées sur un nouveau renforcement thérapeutique par adjonction du cetuximab à la chimioradiothérapie à base de platine. Plusieurs études de phase 2, achevées ou actuellement en cours, ont évalué des associations de l'irradiation avec le cetuximab et des dérivés de platine. Une étude de phase 2 récemment rapportée évaluait l'efficacité et la toxicité de l'association du cetuximab avec le cisplatine et la radiothérapie hyperfractionnée et accélérée, avec des résultats d'efficacité préliminaires prometteurs. Cependant, cette étude a été prématurément interrompue en raison d'événements indésirables significatifs, dont 2 décès qui peuvent ne pas avoir été spécifiquement liés au cetuximab.80 Une étude de phase 3 compare actuellement cette association à la radiothérapie et au cisplatine seuls (Tableau 3).

Le cetuximab a également été largement étudié dans le traitement des HNSCC en récidive ou métastatiques. Le groupe ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) a mené une étude randomisée qui comparait le cisplatine avec ou sans cetuximab dans le traitement de première intention de HNSCC récidivants ou métastatiques.66 Bien que cette étude ait présenté une petite taille d'échantillon, avec 117 patients analysables, elle démontrait une amélioration significative des taux de réponse et une tendance en faveur d'une amélioration de la médiane de survie sans progression avec l'adjonction du cetuximab (Tableau 2). Le cetuximab a également démontré une efficacité chez des patients avec HNSCC réfractaire au platine, en monothérapie⁸¹ -ce qui lui a permis d'obtenir l'AMM également dans cette indication aux États-Unis- ou en association avec le platine.^82,83 Une étude de phase 3 récemment achevée a évalué l'association d'un dérivé du platine (cisplatine ou carboplatine) et du 5-fluorouracile avec ou sans cetuximab, dans des HNSCC récidivants ou métastatiques⁸⁴ (Tableau 3).

Cancer œsophagien. Le carcinome épidermoïde de l'œsophage reste une maladie fréquente.¹ Cependant, l'incidence de l'adénocarcinome de l'œsophage augmente graduellement. Ces 2 entités peuvent être distinctes dans leur étiologie, leur pathogenèse et leur pronostic.⁸⁵ Plusieurs études ont rapporté une expression protéique de l'EGFR de 30 % à 70 % dans les carcinomes œsophagiens; elle est plus fréquente dans les carcinomes épidermoïdes que dans les adénocarcinomes^9-11 et a été corrélée à un pronostic péjoratif, ainsi qu'à une réponse inférieure au traitement conventionnel. La surexpression de l'EGFR a été documentée dans environ 15 % des carcinomes œsophagiens,^9,86 tandis que les mutations d'EGFR y sont rarement observées (0 %-11 %).^9,39,87,88 Des études de phase 2 utilisant des TKI-EGFR en monothérapie, en première et deuxième ligne de traitement chez des patients non sélectionnés avec un cancer œsophagien avancé, ont démontré une activité modeste ;86,89 l'association d'inhibiteurs de la tyrosine kinase ou d'anticorps monoclonaux avec la chimiothérapie, la radiothérapie, ou les deux, est actuellement en cours d'évaluation.^90,91

Marqueurs prédictifs d'efficacité du traitement anti-EGFR

Facteurs prédictifs cliniques. Des études cliniques, portant sur des TKI-EGFR chez des patients avec BNPC, ont identifié un certain nombre de caractéristiques prédictives d'un bénéfice majoré des TKI-EGFR, telles que l'absence d'antécédent de tabagisme, le sexe féminin, l'histologie d'adénocarcinome ou de carcinome bronchiolo-alvéolaire (CBA), et l'origine asiatique.⁵⁴ La base moléculaire de ces associations n'est pas toujours évidente. En outre, la distinction entre les facteurs pronostiques et prédictifs peut être potentiellement établie que dans des études randomisées incluant un groupe de traitement sans inhibiteur d'EGFR.⁹² La plus grande probabilité de réponse aux TKI-EGFR chez les patients sans antécédent de tabagisme avec CBNPC est une observation constante et particulièrement fascinante, qui pourrait être partiellement liée à la fréquence plus élevée de mutations de l'EGFR dans ce groupe.⁹³ En outre, les patients avec un CBA pur ou un adénocarcinome à type de CBA semblent tirer un bénéfice substantiel des TKI-EGFR, comme cela a été démontré dans des essais de phase 2,^94,95 bien qu'aucune donnée corroborante d'études de phase 3 ne soit encore disponible.

Il a également été démontré de manière constante que l'apparition et la sévérité du rash cutané dû aux TKI-EGFR et aux anticorps monoclonaux sont corrélées à l'évolution du patient dans de nombreux types de tumeurs, incluant les HNSCC et les CBNPC.⁹⁶ Les toxicités cutanées associées aux inhibiteurs d'EGFR sont attribuables au rôle prédominant de l'EGFR dans la physiologie cutanée.⁴² Une hypothèse intéressante est que les patients porteurs de certains polymorphismes dans l'intron 1 du gène EGFR pourraient présenter une plus grande probabilité de réponse tumorale favorable et de développement de s cutanées avec un traitement inhibiteur d'EGFR.⁹⁷

Marqueurs prédictifs moléculaires. Mutations de l'EGFR. L'activation de mutations somatiques dans le domaine TK de l'EGFR a été décrite pour la première fois dans les CBNPC.^37,38 Il convient de noter que ces mutations sont présentes chez une partie des patients avec CBNPC, qui varie en fonction de la race ou l'ethnicité (environ 10 % dans des populations non sélectionnées aux États-Unis, mais proportion significativement supérieure dans le Sud-Est asiatique), de l'histoire de tabagisme, du sexe et de l'histologie.^98,99 Des mutations similaires ont été détectées dans les HNSCC, mais moins fréquemment (1 %-7 %),^40,100 ainsi que dans les carcinomes œsophagiens (0 %-11 %).^9,39,87,88 La présence de mutations activatrices de l'EGFR semble être un facteur pronostique associé à une survie prolongée chez les patients avec CBNPC avancé, traité par chimiothérapie, avec ou sans TKI-EGFR.⁹² En outre, dans de multiples études des CBNPC,^101-103 mais pas dans une étude randomisée, contrôlée contre placebo, sur les CBNPC avancés traités par erlotinib,¹⁰⁴ les mutations de l'EGFR étaient prédictives de survie chez les patients traités par TKI-EGFR. Une mutation ponctuelle secondaire dans le domaine TK de l'EGFR, T790M, qui est associée à une résistance acquise, a également été rapportée.¹⁰⁵

Bien que les mutations de l'EGFR soient des facteurs pronostiques majeurs potentiels, elles ne peuvent que partiellement expliquer le bénéfice clinique documenté des TKI-EGFR chez les patients avec CBNPC, alors que dans d'autres cancers des VADS, ces mutations se révèlent de signification limitée.¹⁰⁶ Plusieurs études cliniques évaluent actuellement les TKI-EGFR en première ligne de traitement chez des patients naïfs de chimiothérapie avec CBNPC avancé et mutations activatrices de l'EGFR.^107-109 Jusqu'à présent, tant le gefitinib que l'erlotinib ont démontré une activité anti-tumorale spectaculaire, avec des taux de réponses objectives de 75 % à 82 % dans ce contexte.^107-109

Une limite potentielle à l'évaluation prospective des mutations de l'EGFR réside dans la difficulté à obtenir suffisamment de tissu tumoral pour l'analyse, chez les patients avec un CBNPC inopérable. La détection des mutations dans l'épanchement pleural malin est en cours d'étude.¹¹⁰ Nombre de copies et polymorphismes du gène EGFR. Le nombre de copies du gène EGFR est apparu comme un facteur prédictif majeur de l'efficacité des inhibiteurs d'EGFR dans les CBNPC. Un nombre élevé de copies du gène, une amplification ou une polysomie élevée, évalués par hybridation in situ fluorescente, ont été documentés dans 31 % à 45 % des cas de CBNPC, et associés à une réponse majorée au traitement par TKI-EGFR, ainsi qu'à une survie plus longue.^104,111-113

Le rôle potentiel de l'amplification des gènes de l'EGFR en tant que facteur pronostique est également en cours d'étude dans les HNSCC²¹ et dans les carcinomes épidermoïdes de l'œsophage;9 des données relatives à son utilisation comme facteur pronostique dans des études sur les inhibiteurs d'EGFR dans ces cancers sont attendues. La signification de l'amplification des gènes pour les autres membres de la famille erbB (notamment ErbB-2, ErbB-3) chez les patients traités par inhibiteurs d'EGFR est également en cours d'évaluation.^114,115 La régulation de l'expression de l'EGFR complexe et implique plusieurs étapes. Les variations polymorphiques ethniques ou interindividuelles du gène EGFR peuvent également altérer l'expression du récepteur à l'EGF, son activité, ou les deux.^116,117 Ces variations pourraient en outre être responsables des différences observées dans l'efficacité du traitement anti-EGFR et devront être mieux étudiées.¹¹⁸ Récemment, un modèle pharmacocinétique a été développé pour évaluer l'influence de l'activité du cytochrome P450 3A sur le métabolisme des TKI-EGFR, leur activité anti-tumorale, et leur toxicité.¹¹⁹

Expression protéique de l'EGFR et autres marqueurs moléculaires. Un niveau d'expression protéique élevé de l'EGFR, déterminé par immunohistochimie, est observé dans la grande majorité des cancers des VADS, le niveau d'expression le plus élevé étant observé dans les HNSCC.^23,120 Cependant, aucune donnée n'a suggéré que l'expression protéique de l'EGFR était uniformément corrélée à l'activité anti-tumorale des inhibiteurs d'EGFR.^{66,81,104,113,120,121} Ainsi, des résultats variables ont été obtenus dans des études évaluant l'expression protéique de l'EGFR et l'activité des TKI-EGFR dans les CBNPC avancés.¹²² La divergence des résultats concernant la valeur prédictive de l'expression protéique de l'EGFR pourrait être partiellement attribuée à la variabilité dans les caractéristiques de la population et dans la méthodologie employée. Néanmoins, l'analyse d'études de phase 3 suggère que les patients avec CBNPC négatif pour l'expression protéique de l'EGFR n'obtiennent aucun bénéfice en termes de survie avec les TKI-EGFR.^104,113

Des perturbations dans les voies de ras/MAPK, PI3K-3/AKT, et JAK/STAT, qui sont les principaux effecteurs en aval de la signalisation de l'EGFR, sont en cours d'étude en tant que facteurs pronostiques potentiels.^123,124 Il a ainsi été récemment démontré in vitro que la phosphorylation d'AKT sans stimulation du ligand de l'EGFR avait un rôle majeur dans la sensibilité aux TKI-EGFR,¹²⁵ probablement dû à l'activation médiée par erbB-3.¹²⁶ Le CBNPC des fumeurs semble présenter un spectre différent d'anomalies moléculaires comparé au CBNPC des non-fumeurs, ce qui suggère des différences survenant précocement dans la carcinogenèse et potentiellement associées au pronostic.¹²⁷ Les mutations K-ras sont fortement corrélées à l'histoire de tabagisme et ont été associées à un pronostic péjoratif.¹²⁸ Les mutations activatrices de K-ras et de l'EGFR pourraient être mutuellement exclusives, dans la mesure où elles ne surviennent pratiquement jamais dans la même tumeur.¹²⁹ Il apparaît que la croissance tumorale peut dépendre de l'activation de l'une ou l'autre voie, mais pas des deux. L'ensemble des données précliniques et cliniques suggère que les patients avec CBNPC et mutations de K-ras pourraient représenter une population distincte avec une résistance intrinsèque aux stratégies thérapeutiques anti-EGFR.^92,130,131

En dépit de l'accroissement rapide des données sur les facteurs prédictifs d'efficacité, aucun biomarqueur ne peut à ce jour être recommandé pour sélectionner les patients candidats aux traitements anti-EGFR. Il est possible qu'un algorithme intégrant un panel de biomarqueurs, incluant les mutations de l'EGFR, le nombre de copies du gène EGFR ou les taux protéiques d'EGFR, puisse constituer un outil clinique utile.

Perspectives futures

L'introduction des inhibiteurs d'EGFR a constitué l'une des premières étapes du développement des thérapies ciblées réussies dans les cancers des VADS. Optimiser les stratégies et tirer les leçons des échecs constituent sans aucun doute des paliers essentiels dans le processus de développement de ces agents. Les événements moléculaires impliqués dans la résistance intrinsèque ou acquise au traitement anti-EGFR restent encore à dévoiler entièrement. L'une des stratégies potentielles pour l'amélioration des effets anti-tumoraux est le traitement combiné avec des agents anti-EGFR distincts, susceptibles de maximiser l'inhibition de la signalisation de l'EGFR.132 En conséquence, l'association des TKI-EGFR et des anticorps monoclonaux est intéressante et est évaluée en étude clinique.133 Cependant, le traitement anti-EGFR seul pourrait ne pas être suffisant. Les cancers aéro-digestifs acquièrent généralement des anomalies dans plus d'une voie de signalisation au cours de la carcinogenèse, et l'EGFR seul n'est qu'une des nombreuses cibles dans un système complexe. Le ciblage de ce récepteur pourrait donc plutôt devenir la composante d'une stratégie double ou multicible, destinée à traiter la complexité des voies de signalisation et à empêcher l'émergence de résistance. Les réseaux d'interaction de l'EGFR avec la voie des récepteurs VEGF/VEGF sont bien établis. La résistance préclinique et clinique aux inhibiteurs d'EGFR a été attribuée à l'augmentation des taux de VEGF.134 En conséquence, l'association d'inhibiteurs d'EGFR et d'agents anti-angiogenèse apparaît comme une nouvelle stratégie thérapeutique séduisante. Des doubles inhibiteurs des récepteurs EGFR et VEGF, comme le vandetanib, ont également été développés.¹³⁵

Le profilage moléculaire des cancers des VADS peut considérablement améliorer les résultats des traitements anti-EGFR, en permettant d'identifier les tumeurs sensibles à cette stratégie. La réalisation d'études cliniques dans des populations de patients développant certaines caractéristiques moléculaires est plus susceptible de produire les résultats souhaités. En outre, le prélèvement de tissu tumoral pré et post-traitement pourrait permettre de mieux comprendre les mécanismes d'action et de résistance aux nouvelles substances.

L'effet biologique des inhibiteurs d'EGFR a également été évalué dans des prélèvements biopsiques de la peau, qui constitue un tissu de substitution facilement accessible; cependant, les résultats des biopsies cutanées et tumorales peuvent être divergents.136 La validation de critères pharmacodynamiques appropriés, qui pourraient guider la posologie et l'évaluation de la réponse, reste d'une suprême importance dans le développement des stratégies anti-EGFR. En outre, du fait que la stabilisation tumorale -pas seulement la régression- est liée à l'efficacité anti-tumorale des inhibiteurs d'EGFR, il serait souhaitable d'inclure le délai à la progression dans les critères d'évaluation des premières phases d'études cliniques. Enfin, il pourrait être important d'étudier la séquence de traitement la plus appropriée pour les inhibiteurs d'EGFR et la chimiothérapie. Il a été suggéré que de meilleurs résultats pourraient être obtenus par une administration intermittente des agents ciblant l'EGFR lorsqu'ils sont associés à des produits chimiothérapiques.¹³⁷ Des études cliniques sur les TKI-EGFR dans le CBNPC avancé sont en cours pour tester ces hypothèses.

Les traitements anti-EGFR deviennent une partie intégrante de l'arsenal thérapeutique anticancéreux et sont actuellement évalués dans divers contextes cliniques, notamment en association avec la chimiothérapie et la radiothérapie dans les maladies potentiellement curables. Dans le même temps, de nouveaux inhibiteurs de l'EGFR et des stratégies multicibles sont en cours d'évaluation dans les cancers des VADS et d'autres tumeurs malignes. Une meilleure compréhension de la biologie des cancers des VADS devrait favoriser l'optimisation des stratégies anti-EGFR et des autres thérapies ciblées.

Informations sur les auteurs
Correspondance: Athanassios Argiris, MD, Division of Hematology-Oncology, University of Pittsburgh, UPMC Cancer Pavilion, Fifth Floor, Pittsburgh, PA 15232 (argirisae{at}upmc.edu).

FMC disponible en ligne à www.jama.com

Rédacteur en chef de la Revue Clinique: Michael S. Lauer, MD. Nous encourageons les auteurs à soumettre leurs articles en vue de publication dans la section Revue Clinique. Vous pouvez contacter Michael S. Lauer, MD, à michael.lauer{at}jama-archives.org.

Contributions des auteurs: Le Dr Karamouzis a eu un accès complet à toutes les données de l'étude et accepte la responsabilité de l'intégrité des données et de la précision de l'analyse des données.

Conception et schéma de l'étude: Karamouzis, Grandis, Argiris.

Recueil des données: Karamouzis, Grandis, Argiris.

Analyse et interprétation des données: Karamouzis, Argiris.

Rédaction du manuscrit: Karamouzis, Argiris.

Revue critique du manuscrit: Karamouzis, Grandis, Argiris.

Aide administrative, technique et matérielle: Karamouzis, Grandis, Argiris.

Liens financiers: Le Dr Grandis a déclaré avoir reçu des honoraires de Bristol-Myers Squibb et Astra-Zeneca et bénéficié d'un soutien de recherche du National Cancer Institute et de OSI Pharmaceuticals. Le Dr Argiris a déclaré avoir travaillé comme consultant pour Amgen; avoir reçu un soutien pour ses recherches du National Cancer Institute et d'Astra-Zeneca, Bristol-Myers Squibb, Genentech, Lilly Oncology, Millennium Pharmaceuticals, M's Science Corporation, Novartis, et Pfizer; et d'avoir reçu des honoraires d' Astra-Zeneca et Genentech. Aucun autre lien financier n'a été déclaré.

Financement/Soutien: Ce travail a bénéficié du soutien partiel du National Cancer Institute, Head and Neck SPORE: P50 CA097190-01A1, et Lung SPORE: P50 CA90440-06.

Rôle des sponsors: L'organisation de financement n'a joué aucun rôle dans le schéma, la conduite, le recueil, l'analyse, l'interprétation des données, ni dans la préparation, la revue ou l'approbation du manuscrit.

Affiliations des auteurs: Division of Hematology-Oncology, Department of Medicine, Department of Otolaryngology, and Head and Neck Cancer Program of the University of Pittsburgh Cancer Institute, University of Pittsburgh, Pittsburgh, Pennsylvania.

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