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Association entre antécédents familiaux et récidives de cancer et survie chez les patients ayant un cancer du colon au stade III
Jennifer A. Chan, MD, MPH;
Jeffrey A. Meyerhardt, MD, MPH;
Donna Niedzwiecki, PhD;
Donna Hollis, MS;
Leonard B. Saltz, MD;
Robert J. Mayer, MD;
James Thomas, MD, PhD;
Paul Schaefer, MD;
Renaud Whittom, MD;
Alexander Hantel, MD;
Richard M. Goldberg, MD;
Robert S. Warren, MD;
Monica Bertagnolli, MD;
Charles S. Fuchs, MD, MPH
JAMA. 2008;299(21):2515-2523
RÉSUMÉ
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Contexte Les antécédents familiaux de cancer colorectal chez un parent de premier degré augmentent le risque de développer un cancer colorectal. Cependant, l'influence des antécédents familiaux sur la récidive du cancer et la survie chez des patients présentant une maladie établie demeure incertaine.
Objectif Examiner l'association entre antécédents familiaux de cancer colorectal et la récidive du cancer et la survie des patients présentant un cancer du colon.
Schéma, environnement et participants Etude prospective d'observation de 1087 patients présentant un cancer du colon au stade III inclus dans une étude randomisée de chimiothérapie adjuvante (CALGB 89803) entre avril 1999 et mai 2001. Les patients avaient fourni les données sur les antécédents familiaux à la ligne de base et ont été suivis jusqu'en mars 2007 pour toute récidive du cancer et les décès (suivi médian, 5.6 ans). Dans un sous-ensemble de patients, nous avons évalué l'instabilité des microsatellites (MSI) et l'expression des protéines MMR MLH1 et MSH2 (Mismatch Repair) sur des échantillons tumoraux.
Principaux critères de jugement Survie sans maladie, survie sans récidive, et survie globale selon la présence ou l'absence d’antécédents familiaux de cancer colorectal.
Résultats Parmi les 1087 patients éligibles, 195 (17.9%) ont rapporté des antécédents familiaux de cancer colorectal chez un parent de premier degré. Une récidive du cancer ou un décès se sont produits chez 57 patients sur 195 (29% ; intervalle de confiance à 95% [IC], 23%-36%) ayant des antécédents familiaux de cancer colorectal et 343 patients sur 892 (38% ; IC 95%, 35%-42%) sans antécédents familiaux. Comparés aux patients sans antécédents familiaux, les rapports ajustés de risque (RR) chez ceux ayant un parent de premier degré ou plus affecté étaient de 0.72 (IC 95%, 0.54-0.96) pour la survie sans maladie, 0.74 (IC 95%, 0.55-0.99) pour la survie sans récidive, et 0.75 (IC 95%, 0.54-1.05) pour la survie globale. Cette réduction du risque de récidive de cancer ou de décès liée aux antécédents familiaux s’est accrue avec la croissance du nombre de parents de premier degré affectés. Comparés aux participants sans antécédents familiaux de cancer colorectal, ceux ayant un parent affecté avaient un RR multivarié de 0.77 (IC 95%, 0.57-1.04) pour la survie sans maladie. Pour les participants ayant 2 parents ou plus affectés, nous avons observé une plus grande réduction du risque (RR multivarié pour la survie sans maladie, 0.49 ; IC 95%, 0.23-1.04 ; P pour la tendance avec l'augmentation du nombre de parents affectés =0.01). L’amélioration de la survie sans maladie due aux antécédents familiaux était indépendante du statut tumoral des MSI ou des MMR.
Conclusion Chez les patients ayant un cancer du colon au stade III recevant une chimiothérapie adjuvante, les antécédents familiaux de cancer colorectal sont associés à une réduction significative de récidive du cancer et de décès.
Approximativement 16% à 20% des patients ayant un cancer colorectal ont un parent de premier degré avec un cancer colorectal.1 Au delà de syndromes de cancers colorectaux héréditaires rares, mais à forte pénétrance, de nombreuses études ont montré qu'un antécédent de cancer colorectal chez un parent de premier degré augmente le risque de développer la maladie d’environ 2 fois.2-5 Cependant, l'influence des antécédents familiaux sur la récidive du cancer et la survie chez des patients ayant un cancer documenté du colon demeure incertaine. Une étude de l’Utah Population Database and Cancer Registry a observé que les antécédents familiaux de cancer du colon avaient peu d'impact sur la survie des patients atteints d’un cancer du colon 6; en revanche, une analyse d'un registre japonais des tumeurs a démontré une amélioration du pronostic.7 L’interprétation de ces données contradictoires est limitée par un manque d’informations détaillées concernant le stade de la tumeur et le traitement dans l'une ou l'autre de ces dernières études.
Nous avons donc examiné de façon prospective l'influence des antécédents familiaux de cancer colorectal sur la survie de patients présentant un cancer du colon de stade III ayant participé à un grand essai clinique sur la chimiothérapie adjuvante commandité par l'Institut National contre le Cancer (NCI). Les informations détaillées sur les antécédents familiaux de cancer colorectal ayant été évaluées à l'inclusion dans l’étude, nous avons pu analyser prospectivement l'influence des antécédents familiaux tout en s'ajustant sur d'autres facteurs prédictifs de récidive du cancer et de la survie. En outre, dans un sous-ensemble de patients ayant des échantillons archivés de tumeur, nous avons pu évaluer si l'association entre les antécédents familiaux et la survie était indépendante de l'instabilité tumorale des microsatellites (MSI) ou de l'expression des protéines MMR (Mismatch Repair).
METHODES
Population de l’étude
Les patients de cette étude étaient des participants à l’essai commandité par le NIC sur le traitement adjuvant Cancer and Leukemia Group B (CALGB) dans le cancer du colon de stade III (CALGB 89803). Cette étude randomisée comparait une thérapie au fluorouracil hebdomadaire et la leucovorine à une thérapie comprenant irinotécan hebdomadaire, fluorouracil, et leucovorine.8 Entre avril 1999 et mai 2001, 1264 patients ont été inclus dans l’essai thérapeutique. En tant qu'élément du protocole de l’essai clinique randomisé original, nous avons inclus un plan pour évaluer le régime, le style de vie, et les antécédents familiaux sur la survie des patients. Un questionnaire validé auto-administré évaluant les habitudes de régime et de style de vie aussi bien que les antécédents familiaux de cancer colorectal était administré aux patients à mi-chemin de leur adjuvant (4 mois après la résection chirurgicale).9,10
Un amendement au protocole pour examiner les antécédents familiaux a été fait après inclusion des 87 premiers patients; les seuls 1177 patients suivants se sont donc vus proposer une étude ancillaire sur le régime et le style de vie. Cinquante-neuf autres patients avaient eu une récidive de cancer, un décès ou avaient été sortis du protocole avant de recevoir le questionnaire. Aussi, seuls 1118 patients étaient éligibles pour remplir le questionnaire, dont 1095 (98%) ont rempli le questionnaire. En accord avec les analyses antérieures, nous avons exclu les patients ayant eu une récidive ou un décès dans les 90 jours de l’inclusion pour éviter un biais potentiel dans l'évaluation du facteur de risque lié à la maladie sous-jacente,9 laissant de ce fait 1087 patients éligibles pour l'analyse. La Figure 1 montre l’observance au remplissage du questionnaire et la dérivation de la dimension finale de l'échantillon.
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Figure 1. Distribution de la taille de la cohorte
CALGB correspond à Cancer and Leukemia Group B.
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Les patients étaient éligibles dans l’essai thérapeutique (et donc à cette étude ancillaire) s'ils avaient subi une résection chirurgicale complète de la tumeur primaire moins dans les 56 jours suivant l’inclusion dans l’étude, s’ils avaient des métastases des ganglions lymphatiques régionaux, sans évidence de métastases à distance (cancer du colon stade III). Les patients devaient avoir un statut de performance de 0 à 2 à la ligne de base de l’Eastern Cooperative Oncology Group (ambulatoire) et une fonction normale de la moelle osseuse, rénale, et hépatique. La race ou l'appartenance ethnique était rapportée individuellement et enregistrée dans la base de données de l’hôpital de chaque centre participant. Les classifications incluaient les blancs, les latino-américains, les noirs, les Asiatiques, les natifs d’Hawaï, le natifs américains, les Indiens, les Philippins, les autres, et un statut inconnu. Ces données avec les autres informations démographiques étaient rapportées par chaque centre participant au centre statistique de CALGB. Tous les patients ont fourni un consentement éclairé écrit, approuvé par le comité d'examen institutionnel de chaque établissement participant.
Evaluation des antécédents familiaux
Il était demandé aux participants, « l'un de vos parents (père, mère, enfant de mêmes parents, autre enfant de mêmes parents) a-t-il eu un cancer du colon ou rectal ? » avec une option oui ou non pour chaque parent. Il était demandé aux patients de ne pas inclure les parents décédés ou les demi-frères ou demi-sœurs. De plus, pour chaque parent affecté, les patients ont fourni des informations sur la décennie de l'âge du parent lors du premier diagnostic (<50 ans, 50-59 ans, 60-69 ans,  70, âge inconnu). Aucune question n'a été posée sur la taille de la famille, et aucune tentative n'a été faite de valider des rapports de cancer chez des membres de la famille.
Mesure des MSI
Chez les patients présentant des échantillons disponibles de tumeur, l'ADN a été extraite de la tumeur incorporée dans la paraffine et de tissu non tumoral. Une analyse d'amplification par réaction en chaîne a été effectuée en employant un panel de 10 mononucléotides d'ADN et des marqueurs de microsatellites des dinucléotides.11 Seuls les cas ayant 5 marqueurs évaluables de microsatellite ont été inclus. Ceux montrant une instabilité d’au moins 40% des loci examinés ont été classés en tant que MSI à haute fréquence (MSI-H). Les cas sans marqueurs évaluables montrant une instabilité ont été classés comme microsatellites stables (MSS), et le reste a été classé comme MSI bas (MSI-L).11
Une immuno-coloration des protéines MMR MLH1 et MSH2 a été faite comme décrit précédemment.12 Si MLH1 ou MSH2 montrait une absence de coloration, la tumeur était considérée MMR déficiente. Les tumeurs se colorant pour MLH1 et MSH2 étaient considérées comme MMR intact.11
Chez les 1087 patients inclus dans cette analyse, 125 ont été classés comme ayant des tumeurs MSI-H, 614 ont eu des tumeurs MSI-L ou MSS, et 348 n'ont pas eu les blocs disponibles pour une analyse de génotypage. En outre, 87 patients ont été classés comme ayant des tumeurs avec absence de coloration pour les protéines MMR, 580 ont eu des tumeurs MMR intact, et 420 n'ont pas eu les blocs disponibles pour l’analyse immuno-histochimique. Dans les analyses multivariées, le statut MSI et la coloration pour les protéines MMR de l’ADN ont été codés en employant une variable indicateur pour refléter les données absentes.
Critères de l’étude
Dans cette étude, le critère primaire d’évaluation était la survie sans maladie (DFS), définie comme la durée de temps entre l’inclusion dans l’étude et la récidive tumorale, l’occurrence d'un nouveau cancer primaire du colon, ou le décès de toutes causes. En outre, la survie sans récidive (RFS) était définie par la durée de temps entre l’inclusion dans l’étude à la récidive tumorale, le décès avec preuve de récidive, ou la survenue d'une nouvelle tumeur primaire du colon. Pour la RFS, les patients décédés sans récidive documentée de tumeur ont été censurés à la dernière évaluation documentée par le médecin traitant. En conclusion, la survie globale a été définie comme la durée de temps entre l’inclusion dans l’étude au décès toutes causes.
Méthodes statistiques
Chacun des 3 critères d’évaluation (DFS, RFS, et survie globale) a été examiné en utilisant des courbes de Kaplan-Meier et un test du log-rank.13 Une régression des risques proportionnels de Cox a été employée pour déterminer l'impact simultané des facteurs possibles de confusion.14 La proportionnalité assumée des risques pour l'effet des antécédents familiaux a été évaluée en l'examinant comme une covariable dépendante du temps dans le modèle de Cox. La covariable, antécédents familiaux, dépendante du temps n'était pas statistiquement significative (P=0.95), indiquant que l’hypothèse des risques proportionnels était appropriée. Les covariables avec des variables manquantes ont été codés avec des variables indicateurs dans les modèles ajustés. Nous avons testé pour la tendance linéaire en introduisant le nombre de parents (0, 1, 2 ou plus) affectés par un cancer colorectal comme variable continue dans le modèle multivarié. Des tests d’interactions entre les antécédents familiaux du cancer colorectal et les covariables potentiellement modifiantes, dont le traitement, ont été évalués en entrant les produits croisés des antécédents familiaux et des covariables d'intérêt.
Une signification statistique était considérée pour un niveau de 0.05. Nous avons employé la version SAS 9.1 (SAS Inc, Cary, Caroline du Nord) pour toutes les analyses statistiques. L'enregistrement des patients, le recueil des données clinique, et les analyses statistiques ont été conduits par le centre statistique de CALGB, et toutes les analyses ont été basées sur la base des données de l’étude arrêtées au 2 mars 2007. La durée médiane de suivi a été calculée chez les patients survivants dès l’inclusion jusqu’au moment où la base de données de l’étude a été arrêtée. En employant le Clark C,15 le suivi total dans cette étude a été de 83.25%. En appliquant la modification de Wu 16 comme ajustement sur les décès non rapportées, une évaluation plus réaliste du suivi global a été de 85.0%.
RESULTATS
Les résultats de l’essai clinique ont été précédemment rapportés. Aucune différence significative n'a été trouvée entre les bras thérapeutique de l’étude pour la survie globale ou la DFS.8
Les caractéristiques à la ligne de base pour les 1087 patients chez qui des données sur les antécédents familiaux ont pu être recueillies sont montrées dans le TABLEAU 1. Chez ces 1087 participants, 195 (17.9%) ont rapporté des antécédents familiaux de cancer colorectal chez un parent ou plus de premier degré. Comparé aux patients sans antécédents familiaux, ceux ayant des antécédents familiaux avaient moins de probabilité d’avoir eu une occlusion intestinale (P=0.02). Les autres caractéristiques potentiellement pronostiques des patients et de la tumeur n'ont pas différé de manière significative selon les antécédents familiaux.
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Tableau 1. Caractéristiques à la ligne de base selon les antécédents familiaux de cancer colorectal
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La durée médiane de suivi à partir de l'inclusion a été de 5.6 ans (les 10ème et 90ème percentiles ont été de 3.3 et 6.4 ans, respectivement). Le critère primaire prédéfini de cette analyse était la DFS (durée de temps jusqu’à une récidive de cancer ou du décès toutes causes). Les antécédents familiaux de cancer colorectal ont été associés à une réduction significative du risque de récidive de cancer ou de mortalité (Figure 2). Cette relation est demeurée en grande partie inchangée après ajustement sur d'autres facteurs prédictifs de récidive de cancer (TABLEAU 2). Comparés aux patients sans antécédents familiaux, ceux ayant des antécédents familiaux ont eu un rapport de risque multivarié (RR) de 0.72 (intervalle de confiance à 95% [IC], 0.54-0.96) pour la récidive du cancer ou le décès. Une récidive du cancer ou un décès se sont produits chez 57 patients sur 195 patients (29% ; IC 95%, 23%-36%) ayant des antécédents familiaux de cancer colorectal comparés à 343 patients sur 892 patients (38% ; IC 95%, 35% - 42%) sans antécédents familiaux.
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Figure 2. Survie sans maladie selon les antécédents familiaux de cancer colorectal
Pourcentage sans maladie
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Tableau 2. Rapports de risque ajustés et multivariés et non ajustés de survie sans récidive, de survie sans maladie, et de survie globale selon la présence d’un membre de la famille ayant un cancer colorectal.
Membre de la famille atteint de cancer colorectal
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Pour isoler l'influence des antécédents familiaux sur les récidives de cancer, nous avons utilisé le critère RFS dans les analyses secondaires. Comparé aux patients sans antécédents familiaux de cancer colorectal, ceux avec des antécédents familiaux ont eu un RR multivarié de 0.74 (IC 95%, 0.55-0.99) pour la récidive du cancer (Tableau 2). Une récidive du cancer s'est produite chez 52 patients sur 195 patients (27% ; IC 95%, 21%-33%) avec antécédents familiaux de cancer colorectal et 316 patients sur 892 patients (35% ; IC 95%, 32%-39%) sans antécédents familiaux. Par ailleurs, le RR ajusté pour la mortalité globale chez les patients avec antécédents familiaux comparés aux patients sans antécédents familiaux a été de 0.75 (IC 95%, 0.54-1.05). Un décès s'est produit chez 43 patients sur 195 patients (22% ; IC 95%, 17%-28%) avec antécédents familiaux de cancer colorectal et 247 patients sur 892 patients (28% ; IC 95%, 25%-31%) sans antécédents familiaux.
L'avantage apparent lié aux antécédents familiaux était plus fort avec le nombre croissant de membres de la famille affectés (Figure 3 et Tableau 3). Bien que la grande majorité des patients présentant des antécédents familiaux ait rapporté 1 parent affecté, il y avait une tendance significative pour une amélioration de la DFS avec le nombre croissant de membres de la famille affectés. Comparés aux participants sans antécédents familiaux de cancer colorectal, ceux ayant un parent affecté ont eu un RR multivarié de 0.77 (IC 95%, 0.57-1.04) pour la récidive du cancer ou le décès. Chez les participants ayant 2 parents ou plus affectés, nous avons observé une plus grande réduction du risque (RR multivarié, 0.49 ; IC 95%, 0.23-1.04 ; P pour la tendance avec l'augmentation du nombre de parents affectés = 0.01). Une récidive du cancer ou un décès se sont produits chez 50 patients sur 165 patients (30% ; IC 95%, 24%-38%) avec un parent affecté, 7 patients sur 30 patients (23% ; IC 95%, 12%-41%) avec 2 parents ou plus affectés, et 343 patients sur 892 patients (38% ; IC 95%, 35%-42%) sans antécédents familiaux. Nous avons observé des tendances semblables pour la récidive du cancer (RFS ; P pour la tendance = 0.03) et la mortalité globale (P pour la tendance =0.09) (Tableau 3).
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Figure 3. Survie sans maladie selon le nombre de membres de la famille avec antecedents de cancer colorectal
Pourcentage sans maladie
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Tableau 3. Rapports de risque non ajusté et ajustés multivariés pour la survie sans maladie et la survie globale selon le nombre de membres de la famille avec antécédents de cancer colorectal
Nb. de membres de la famille avec cancer colorectal
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Nous avons également examiné si l'effet des antécédents familiaux variait selon l'âge auquel le parent de premier degré avait eu un diagnostic de cancer colorectal. Chez les patients dont le parent avait eu un diagnostic de cancer colorectal à un âge inférieur à 50 ans, les RR ajustés de récidive du cancer ou de mortalité (DFS) ont été de 0.68 (IC 95%, 0.36-1.29) comparés aux patients sans antécédents familiaux de cancer colorectal. Chez les patients ayant un membre de la famille avec un diagnostic de cancer colorectal à 50 ans ou plus, les RR ajustés de récidive du cancer ou de mortalité ont été de 0.73 (IC 95%, 0.53-1.00). Une récidive de cancer ou un décès se sont produits chez 10 patients sur 36 patients (28% ; IC 95%, 16%-44%) et 46 patients sur 155 patients (30% ; IC 95%, 23% - 37%) avec un cancer colorectal diagnostiqué chez un membre de la famille à un âge inférieur à 50 ans et à 50 ans ou plus, respectivement.
Nous avons envisagé la possibilité que les patients présentant des antécédents familiaux de cancer colorectal puissent avoir un pronostic différent lié à une détection plus précoce de leurs cancers. Bien que l'ajustement sur l’extension de l'invasion (stade T) et le statut nodal (stade N) et la présence d’une occlusion ou d’une perforation clinique réduise au minimum de tels biais, nous avons abordé cette question en répétant nos analyses après exclusion des patients ayant des tumeurs précoces T1 et T2. La restriction de l'analyse aux patients ayant des tumeurs T3 et T4 n'a pas matériellement changé nos résultats. Comparés aux patients sans antécédents familiaux, ceux avec un parent affecté ou plus du premier degré avaient un RR multivarié de récidive du cancer ou de décès de 0.69 (IC 95%, 0.51-0.94). Chez les patients ayant des tumeurs T3 et T4, une récidive du cancer ou un décès se sont produits chez 49 patients sur 165 patients (30% ; IC 95%, 23%-37%) avec des antécédents familiaux de cancer colorectal et 310 patients sur 753 patients (41% ; IC 95%, 38%-45%) sans antécédents familiaux.
Nous avons également répété nos analyses après l'exclusion des patients présentant un cancer détecté avec moins de 4 ganglions lymphatiques positifs (N1). Chez les patients présentant une maladie N2 ( 4 ganglions lymphatiques positifs), nos résultats sont demeurés en grande partie inchangés : le RR ajusté de récidive du cancer ou de décès chez les patients présentant des antécédents familiaux de cancer colorectal était de 0.76 (IC 95%, 0.49-1.17). Une récidive ou un décès se sont produits chez 26 patients sur 66 (39% ; IC 95%, 29%-51%) avec des antécédents familiaux de cancer colorectal et 156 patients sur 321 patients (49% ; IC de 95%, 43% - 54%) sans antécédents familiaux.
Nous avons également évalué l'association entre antécédents familiaux et DFS à travers les strates d'autres facteurs prédictifs potentiels (Figure 4). L'effet des antécédents familiaux sur le risque de récidive ou de mortalité n'a pas été significativement modifié selon le statut de performance à la ligne de base, le nombre de ganglions lymphatiques positifs, ou le bras thérapeutique. En revanche, l'effet des antécédents familiaux a semblé différer selon l'âge et le sexe des patients. Chez les patients de moins de 50 ans, les antécédents familiaux de cancer colorectal étaient associés à un RR ajusté de récidive de cancer ou de décès de 1.19 (IC 95%, 0.61-2.31) ; chez les patients de 50 ans ou plus, le RR ajusté pour des antécédents familiaux était de 0.66 (IC 95%, 0.48-0.91). Chez les patients de moins de 50 ans, une récidive ou un décès se sont produits chez 14 patients sur 40 (35% ; IC 95%, 22%-50%) et 61 patients sur 172 (35% ; IC 95%, 29%-43%) avec et sans des antécédents familiaux, respectivement. Chez les patients de 50 ans ou plus une récidive de cancer ou un décès se sont produits chez 43 patients sur 155 patients (28% ; IC 95%, 21%-35%) et 282 patients sur 720 (39% ; IC 95%, 36% - 43%) avec et sans des antécédents familiaux, respectivement.
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Figure 4. Analyse stratifiée de la survie sans maladie (comparaison des patients présentant des antécédents familiaux de cancer colorectal avec ceux sans antécédents familiaux)
Un statut de performance de 0 indique que le patient était totalement actif; 1, limité pour les activités physiques pénibles mais ambulatoire et capable de mener à bien des travaux légers ; et 2, ambulatoire et capable de se prendre en charge mais incapable d'effectuer des activités professionnelles, d’être debout environ plus de 50% des heures d’éveil.
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Chez les patients masculins, les antécédents familiaux de cancer colorectal ont été associés à un RR ajusté de récidive de cancer ou de décès de 0.63 (IC 95%, 0.44-0.91) ; chez les patients féminins, le RR ajusté pour des antécédents familiaux était de 1.03 (IC 95%, 0.64-1.63). Chez les patients masculins, une récidive de cancer ou un décès se sont produits chez 35 patients sur 119 patients (29% ; IC 95%, 22%-38%) et 202 patients sur 488 patients (41% ; IC 95%, 37%-46%) avec et sans antécédents familiaux, respectivement. Chez les patients féminins, une récidive de cancer ou un décès se sont produits chez 22 patients sur 76 patients (29% ; IC 95%, 20%-40%) et 141 patients sur 404 patients (35% ; IC 95%, 30%-40%) avec et sans antécédents familiaux, respectivement. Néanmoins, les tests d'interaction entre l'âge patient et la présence des antécédents familiaux et le sexe de patient et la présence des antécédents familiaux n'ont pas atteint de signification statistique (P=0.18 et P=0.19, respectivement). En outre, l'effet des antécédents familiaux a semblé plus important lorsque la tumeur primaire était trouvée dans le colon droit (cœcum et angle splénique) que dans le colon gauche (angle splénique à la jonction recto-sigmoïdienne). Chez les patients ayant des tumeurs situées dans le colon droit, le RR ajusté de DFS chez les patients ayant des antécédents familiaux était de 0.61 (IC 95%, 0.41-0.90) comparés à ceux sans antécédents familiaux de cancer colorectal. Chez les patients ayant des tumeurs situées dans le colon gauche, le RR ajusté de DFS était 1.01 (IC 95%, 0.65-1.56). Chez les patients ayant des tumeurs à droite, une récidive de cancer ou un décès se sont produits chez 32 patients sur 115 patients (28% ; IC 95%, 20%-37%) et 195 patients sur 486 patients (40% ; IC 95%, 36%-45%) avec et sans antécédents familiaux, respectivement. Chez les patients ayant des tumeurs à gauche, une récidive de cancer ou un décès se sont produits chez 25 patients sur 75 patients (33% ; IC 95%, 24%-45%) et 138 patients sur 385 patients (36% ; IC 95%, 31%-41%) avec et sans antécédents familiaux, respectivement. Néanmoins, un essai test d'interaction entre le site de la tumeur primaire et la présence d’antécédents familiaux n'a pas atteint la signification statistique (P=0.16).
Nous avons également examiné si les antécédents familiaux modifiaient l'effet de l’assignement à la chimiothérapie adjuvante sur la DFS. Chez les patients ayant des antécédents familiaux de cancer colorectal, ceux randomisés vers irinotécan, fluorouracil, et leucovorine ont eu un RR heure ajusté pour récidive de cancer ou de décès de 1.07 (IC 95%, 0.60-1.92) comparés à ceux ayant reçu du fluorouracil et de la leucovorine. De même, chez les patients sans antécédents familiaux de cancer colorectal, le RR ajusté de décès ou de récidive de cancer chez les patients traités par irinotécan, fluorouracil, et leucovorine était de 1.02 (IC 95%, 0.83-1.27) comparés à ceux ayant reçu le fluorouracil et la leucovorine. Chez les patients ayant des antécédents familiaux de cancer colorectal, une récidive du cancer ou un décès se sont produits chez 27 patients sur 93 patients (29% ; IC 95%, 21%-39%) randomisés vers irinotécan, fluorouracil, et leucovorin et chez 30 patients sur 102 patients (29% ; IC 95%, 21%-39%) randomisés vers fluorouracil et leucovorine. Chez les patients sans antécédents familiaux de cancer colorectal, une récidive du cancer ou un décès se sont produits chez 177 patients sur 446 patients (40% ; IC 95%, 35% - 44%) randomisés vers irinotécan, fluorouracil, et leucovorine et chez 166 patients sur 446 patients (37% ; IC 95%, 33% - 42%) randomisés vers fluorouracil et leucovorine.
En conclusion, nous avons considéré la possibilité que l'association entre antécédents familiaux et amélioration de la DFS pourrait être liée au statut des MSI. L'information concernant le statut des MSI, déterminée par génotypage, était disponible pour 739 patients ; l'information concernant une immuno-coloration des protéines MMR MLH1 et MSH2 de l’ADN était disponible chez 667 patients. La prévalence des tumeurs MSI-H était de 24% (30/125 ; IC 95%, 17%-32%) et de 15% (95/614 ; IC 95%, 13%-19%) chez les patients avec et sans antécédents familiaux de cancer colorectal, respectivement. La prévalence des tumeurs sans coloration pour les protéines MMR était de 21% (24/115 ; IC 95%, 14%-29%) et 11% (63/552 ; IC 95%, 9%-14%) chez les patients avec et sans antécédents familiaux de cancer colorectal, respectivement. Les résultats sont demeurés en grande partie inchangés après ajustement sur le statut MSI : le RR ajusté de DFS a été de 0.73 (IC 95%, 0.55-0.97) chez les patients ayant des antécédents familiaux de cancer colorectal comparés à ceux sans antécédents familiaux. De même, le RR ajusté de DFS était de 0.73 (IC 95%, 0.55-0.97) chez les patients ayant des antécédents familiaux de cancer colorectal comparés à ceux sans antécédents familiaux après ajustement sur le statut MMR. En outre, l'effet des antécédents familiaux sur la DFS n'a pas semblé être modifié par le statut des MSI ou des MMR (P pour l’interaction = 0.51 et 0.45, respectivement).
COMMENTAIRE
Dans une cohorte de patients atteints d’un cancer du colon au stade III traités par chirurgie et chimiothérapie adjuvante, les antécédents de cancer colorectal chez un parent de premier degré ont été associés à une réduction significative des récidives du cancer et de la mortalité. Par ailleurs, l'avantage apparent lié aux antécédents familiaux augmentant significativement avec le nombre croissant de parents de premier degré affectés, et l'effet des antécédents familiaux ont semblé être indépendants du statut tumoral des MMR de l’ADN ou des MSI.
De nombreuses études ont démontré que les antécédents familiaux de cancer colorectal augmentent le risque de développer un cancer colorectal.2-5 Cependant, peu d'études ont examiné l'influence des antécédents familiaux de cancer colorectal sur les résultats de patients ayant un cancer établi. Nos résultats sont compatibles avec les rapports d'un grand registre de patients japonais, qui ont démontré une amélioration de la survie à cinq ans chez les patients ayant un cancer colorectal avec antécédents familiaux de la maladie.7 En revanche, Slattery et Kerber 6 n'ont trouvé aucun effet global des antécédents familiaux sur la survie des patients présentant un cancer du colon. Cependant, cette dernière étude était basée sur des patients identifiés par un registre du cancer dans l'Utah et ne donnait que peu d'information sur le traitement, les soins de suivi, le stade de la maladie, et les autres facteurs pronostiques.
Notre étude a plusieurs points forts car elle est basée sur des patients inclus dans un essai clinique commandité par le NIC. En premier lieu, tous les patients avaient un avec ganglions lymphatiques positifs, ce qui réduit l'impact de l'hétérogénéité selon le stade de la maladie. En second lieu, le traitement et le suivi étaient normalisés, et la date et la nature de la récidive étaient enregistrées prospectivement. Enfin, des informations approfondies et détaillées sur les autres facteurs pronostiques ont été systématiquement recueillies.
Plusieurs limites de cette étude méritent un commentaire. En premier lieu, parce que nous nous sommes basés sur des antécédents familiaux auto-rapportés, une mauvaise classification du statut des antécédents familiaux est possible. Cependant, les études antérieures ont démontré que ces données étaient fiables.17 Par ailleurs, les données sur les antécédents familiaux ayant été recueillies à la ligne de base de l’étude avant la récidive du cancer, toute erreur de rappel aurait atténué plutôt qu'exagéré l’association vraie avec les résultats des patients.
De plus, nous n'avons pas recueilli d’informations concernant le nombre d'enfants de mêmes parents, et la probabilité d’avoir des antécédents familiaux de la maladie peut varier selon le nombre d'enfants de mêmes parents à risque pour cette maladie. Il est cependant peu probable que la taille de la famille affecte indépendamment la survie. Par ailleurs, moins d'informations détaillées sur la taille de la famille est probablement non différentielle et entraînerait un biais de nos résultats vers une absence de découverte d’association entre antécédents familiaux et survie. Notre analyse a cherché à évaluer l'influence des antécédents familiaux au delà des syndromes colorectaux de cancer héréditaires rares et bien caractérisés comme la polypose adénomateuse familiale (FAP) ou le cancer colorectal non polypoïde héréditaire (HNPCC). Au-delà de l’obtention de données sur le cancer colorectal chez les membres de la famille de premier degré, notre étude n'a spécifiquement pas obtenu d’informations sur la présence de FAP ou de HNPCC ; néanmoins, moins de 5% des cas colorectaux de cancer sont attribuables à ces syndromes. De nombreuses études démontrent que des antécédents familiaux communs (non syndromiques) de cancer colorectal augmentent de manière significative le risque de développer un cancer colorectal, et l'analyse actuelle suggère que la présence d’antécédents familiaux communs (non syndromiques) est significativement associée à une amélioration de la survie du cancer. Bien que nous ne puissions exclure la possibilité que des patients ayant de multiples parents affectés dans notre étude aient pu inclure certaines patients avec un FAP ou un HNPCC, la grande majorité des patients se plaignant d'antécédents familiaux de cancer colorectal dans cette étude étaient susceptibles d'avoir une prédisposition familiale non définie ou sporadique en faveur du développement d’un cancer colorectal. Par ailleurs, même parmi chez les patients ayant seulement un parent affecté, nous avons observé une réduction de 25% de la mortalité liée au cancer et globale.
Nous ne pouvons pas complètement exclure la possibilité que les patients présentant des antécédents familiaux puissent avoir un meilleur pronostic en raison d’une détection plus précoce de malignité. Cependant, l'effet des antécédents familiaux a persisté après ajustement sur les autres caractéristiques du patient et de la maladie liées à la récidive du cancer ou à la survie. De plus, les patients ayant été inclus dans un essai clinique limité à un cancer stade III, le stade pathologique, l'administration d’une thérapie adjuvante, et les soins de suivi ont été uniformes chez tous les participants. Par ailleurs, l'avantage associé aux antécédents familiaux est resté en grande partie inchangé selon le nombre de ganglions lymphatiques positifs de même qu’avec la performance à la ligne de base. Bien que l'effet des antécédents familiaux ait semblé être modifié par l’âge, le sexe, et le site de la tumeur, les tests d’interaction n'ont pas été significatifs, probablement en raison de la puissance statistique limitée. D’autres études ultérieures explorant la relation entre les antécédents familiaux et ces facteurs sont nécessaires.
En conclusion, notre étude étant basée sur une cohorte bien définie incluse dans un essai clinique, nos résultats peuvent ne pas être généralisables à une plus grande population de patients présentant un cancer du colon. Le taux des antécédents familiaux dans cette cohorte est cependant semblable à la population globale des patients présentant un cancer du colon, et il n'existe aucune preuve que les antécédents familiaux varient significativement selon la participation à un essai clinique.
Les études suggèrent l'importance des contributions génétiques au développement des cancers colorectaux familiaux. 18-20 Cependant, la relation entre antécédents familiaux et résultats est susceptible d'être complexe et peut être influencée par une confluence de facteurs génétiques et environnementaux. Nous avons envisagé la contribution possible des facteurs environnementaux ou du style de vie à nos résultats, mais nous n'avons trouvé aucune différence significative dans le tabagisme, les revenus domestiques médians, l'index de masse corporelle, le régime, et les modèles d'activité physique entre les patients avec et sans antécédents familiaux de cancer colorectal (Tableau 1).
Au delà des syndromes colorectaux héréditaires rares et bien caractérisés de cancer (par exemple, FAP ou HNPCC), nos données soutiennent l'hypothèse qu’une prédisposition génétique relativement commune bien que moins pénétrante puisse non seulement influencer le risque de cancer colorectal mais également la survie des malades. Cette observation peut refléter un mécanisme distinct moléculaire et pathogène dans les cancers qui se développent dans le contexte d’antécédents familiaux communs (sporadiques). Par exemple, les données suggèrent que des antécédents familiaux de cancer colorectal sont associés à des tumeurs ayant une plus haute fréquence d'instabilité des microsatellites (MSI-H),21,22 qui peuvent être associés à une amélioration du pronostic comparés aux tumeurs ayant des microsatellites stables.23-27 Compatible avec l'observation que les tumeurs MSI-H sont plus communes dans le colon droit,11,28 l'effet bénéfique des antécédents familiaux dans l'étude actuelle a semblé plus important chez les patients présentant un cancer du colon droit. Nos résultats sont cependant demeurés en grande partie inchangés après ajustement sur le statut des MSI ou des MMR, et nous n'avons trouvé aucune interaction significative entre les antécédents familiaux et le statut des MSI ou des MMR. Ceci suggère que l'association entre des antécédents familiaux sporadiques (non syndromiques) et une réduction du risque de récidive du cancer ou de décès puisse être indépendante du statut des MSI ou des MMR. Néanmoins, les antécédents familiaux peuvent influencer le pronostic de cancer par d'autres voies. D'autres études sont nécessaires pour élucider plus complètement les mécanismes potentiels par lesquels des antécédents familiaux communs peuvent influencer les résultats des patients présentant un cancer colorectal.
Informations sur les auteurs
Correspondance: Jennifer A. Chan, MD, MPH, Dana-Farber Cancer Institute, 44 Binney St, Boston, MA 02115 (jang{at}partners.org).
Affiliations des auteurs : Division of Medical Oncology, Dana-Farber Cancer Institute, Boston, Massachusetts (Drs Chan, Meyerhardt, Mayer, et Fuchs); Cancer and Leukemia Group B (CALGB) Statistical Center, Duke University Medical Center, Durham, North Carolina (Dr Niedzwiecki et Ms Hollis); Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, New York (Dr Saltz); Ohio State University, Columbus (Dr Thomas); Toledo Community Hospital Oncology Program Community Clinical Oncology Program, Toledo, Ohio (Dr Schaefer); Hôpital du Sacré-Coeur de Montréal, Montreal, Quebec, Canada (Dr Whittom); Loyola University Stritch School of Medicine, Maywood, Illinois (Dr Hantel); Department of Hematology/Oncology, University of North Carolina, Chapel Hill (Dr Goldberg); Division of Surgical Oncology, University of California at San Francisco (Dr Warren); and Division of Surgical Oncology, Brigham and Women’s Hospital, Boston (Dr Bertagnolli).
Contributions des auteurs: Le Dr. Chan a eu un accès complet à toutes les données de l'étude et accepte la responsabilité de l'intégrité des données et de l'exactitude de l'analyse de données.
Schéma et conception de l’étude: Chan, Saltz, Mayer, Bertagnolli, Fuchs.
Recueil des données: Chan, Meyerhardt, Niedzwiecki, Hollis, Thomas, Schaefer, Whittom, Hantel, Bertagnolli, Fuchs.
Analyse et interprétation des données: Chan, Meyerhardt, Niedzwiecki, Hollis, Saltz, Goldberg, Warren, Bertagnolli, Fuchs.
Rédaction du manuscrit: Chan, Bertagnolli, Fuchs.
Revue critique du manuscrit: Chan, Meyerhardt, Niedzwiecki, Hollis, Saltz, Mayer, Thomas, Schaefer, Whittom, Hantel, Goldberg, Warren, Bertagnolli, Fuchs.
Analyse statistique: Chan, Meyerhardt, Hollis, Fuchs.
Obtention du financement: Chan, Mayer, Schaefer, Warren, Fuchs.
Aide administrative, technique ou matérielle: Hollis, Saltz, Mayer, Thomas, Whittom, Goldberg, Warren, Bertagnolli, Fuchs.
Supervision de l’étude: Niedzwiecki, Goldberg, Fuchs.
Liens financiers: Aucun déclaré.
Financement/Soutien: Cancer and Leukemia Group B (CALGB) 89803 a bénéficié du soutien partiel sous la forme d’une bourse CA31946 du National Cancer Institute to the Cancer and Leukemia Group B (Richard L. Schilsky, MD, chairman) et CA33601 au CALGB Statistical Center (Stephen George, PhD) de même qu’un soutien de Pharmacia & Upjohn Company, maintenant Pfizer Oncology. Le Dr Chan a bénéficié d’un soutien sous la forme d’une bourse T32- CA009001 du National Cancer Institute. Les Drs Chan, Meyerhardt, Mayer, et Fuchs ont été soutenus par des bourses CA32291 et CA118553. Le Dr Niedzwiecki et Mlle Hollis ont été soutenues par des bourses CA33601 et CA118553. Le Dr Saltz a bénéficié d’une bourse CA77651. Le Dr Thomas (Eastern Cooperative Oncology Group) a bénéficié d’une bourse CA21076, CA23318, CA66636, et CA21115. Le Dr Schaefer (North Central Cancer Treatment Group) a bénéficié d’une bourse CA35415. Le Dr Whittom (National Cancer Institute of Canada) a bénéficié d’une bourse CO15. Le Dr Hantel (Southwest Oncology Group) a bénéficié de bourses grants CA38926, CA32102, et CA46282. Le Dr Goldberg a bénéficié d’une bourse CA47559. Le Dr Warren a bénéficié d’une bourse CA60138. Le Dr Bertagnolli a bénéficié d’une bourse CA32291.
Rôle du sponsor: Les commanditaires n'ont joué aucun rôle dans la conception et la conduite de l'étude ; dans la collection, la gestion, l'analyse, et l'interprétation des données ; ou dans la préparation, la revue, ou l'approbation du manuscrit.
Centres cliniques: Baptist Cancer Institute Community Clinical Oncology Program [CCOP], Memphis, Tennessee (Lee S. Schwartzberg, MD; soutenu par CA71323); Christiana Care Health Services Inc CCOP, Wilmington, Delaware (Stephen Grubbs, MD; soutenu par CA45418); University of North Carolina, Chapel Hill (Thomas C. Shea, MD; soutenu par CA47559); University of Chicago, Chicago, Illinois (Gini Fleming, MD; soutenu par CA41287); Dartmouth Medical School–Norris Cotton Cancer Center, Lebanon, New Hampshire (Marc S. Ernstoff, MD; soutenu par CA04326); Duke University Medical Center, Durham, North Carolina ( Jeffrey Crawford, MD; soutenu par CA47577); Dana-Farber Cancer Institute, Boston, Massachusetts (Eric P. Winer, MD; soutenu par CA32291); Georgetown University Medical Center, Washington, DC (Edward Gelmann, MD; soutenu par CA77597); Cancer Centers of the Carolinas, Greenville, South Carolina ( Jeffrey K. Giguere, MD; soutenu par CA29165); University of Illinois Minority- Based CCOP, Chicago (Lawrence E. Feldman, MD; soutenu par CA74811); University of Iowa, Iowa City (Gerald Clamon, MD; soutenu par CA47642); North Shore–Long Island Jewish Medical Center, Manhasset, New York (Daniel R. Budman, MD; soutenu par CA35279); University of Maryland Greenebaum Cancer Center, Baltimore (Martin Edelman, MD; soutenu par CA31983); University of Massachusetts Medical School, Worcester (William V. Walsh, MD; soutenu par CA37135); Massachusetts General Hospital, Boston (Michael L. Grossbard, MD; soutenu par CA12449); Mount Sinai Medical Center, Miami, Florida (Rogerio Lilenbaum, MD; soutenu par CA45564); University of Minnesota, Minneapolis (Bruce A. Peterson, MD; soutenu par CA16450); University of Missouri/Ellis Fischel Cancer Center, Columbia (Michael C. Perry, MD; soutenu par CA12046); Mount Sinai School of Medicine, New York, New York (Lewis R. Silverman, MD; soutenu par CA04457); Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York (Clifford Hudis, MD; soutenu par CA77651); University of Nebraska Medical Center, Omaha (Anne Kessinger, MD; soutenu par CA77298); Long Island Jewish Medical Center, Lake Success, New York (Marc Citron, MD; soutenu par CA11028); The Ohio State University Medical Center, Columbus (Clara D. Bloomfield, MD; soutenu par CA77658); Rhode Island Hospital, Providence (William Sikov, MD; soutenu par CA08025); Roswell Park Cancer Institute, Buffalo, New York (Ellis Levine, MD; soutenu par CA02599); Southeast Cancer Control Consortium Inc CCOP, Goldsboro, North Carolina ( James N. Atkins, MD; soutenu par CA45808); Southern Nevada Cancer Research Foundation CCOP, Las Vegas ( John Ellerton, MD; soutenu par CA35421); Syracuse Hematology-Oncology Assoc CCOP, Syracuse, New York (Jeffrey Kirshner, MD; soutenu par CA45389); University of Tennessee at Memphis (Harvey B. Niell, MD; soutenu par CA47555); University of California at San Diego ( Joanne Mortimer, MD; soutenu par CA11789); University of California at San Francisco (Alan P. Venook, MD; soutenu par CA60138); Vermont Cancer Center, Burlington (Hyman B. Muss, MD; soutenu par CA77406); Wake Forest University School of Medicine, Winston-Salem, North Carolina (David D. Hurd, MD; soutenu par CA03927); Walter Reed Army Medical Center, Washington, DC (Thomas Reid, MD; soutenu par CA26806); Washington University School of Medicine, St Louis, Missouri (Nancy Bartlett, MD; soutenu par CA77440); Weill Medical College of Cornell University, New York (Scott Wadler, MD; soutenu par CA07968).
Note: Le contenu du manuscrit est sous la seule responsabilité des auteurs et ne représente pas nécessairement les vues officielles de l'Institut National contre le Cancer.
Pour le commentaire éditorial voir p 2564.
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