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Une revue systématique

Inder M. Singh, MD, MS; Mehdi H. Shishehbor, DO, MPH; Benjamin J. Ansell, MD

RÉSUMÉ
Contexte Le cholestérol associé aux lipoprotéines de haute densité (HDL-C) est un facteur de risque cardiovasculaire dont l'intérêt en tant que cible thérapeutique ne cesse de croître.

Objectifs Passer en revue les techniques, établies ou émergentes, qui visent à modifier les lipoprotéines de haute densité (HDL).

Sources de données Recherche systématique de la littérature de langue anglaise, (1962 à mai 2007) sur les bases de données MEDLINE et Cochrane, avec les mots-clés HDL-C et apolipoprotein A-1 ; ainsi que les descripteurs : reverse cholesterol transport, CVD [cardiovascular disease] prevention and control, drug therapy, et therapy ; analyses des présentations réalisées dans les rencontres cardiovasculaires majeures, entre 2003 et 2007 ; analyses d'essais en cours, disponibles sur ClinicalTrials.gov, et des directives en vigueur publiées par les principales sociétés cardiovasculaires.

Sélection des études et extraction des données La priorité des études a été, dans l'ordre de séquence, les essais randomisés, contrôlés, les méta-analyses, et les études mécanistiques. Les études de validation de principe et les essais de phase 1 à 3 de nouvelles substances pharmacologiques ont également été pris en compte. Deux auteurs ont évalué l'éligibilité à l'étude, arbitré par un troisième en cas de désaccord.

Synthèse des données Sur 754 études identifiées, 31 essais randomisés contrôlés ont rempli les critères d'inclusion. Les stratégies actuelles sur le traitement ou le mode de vie, accroissent les niveaux de C-HDL de 20% à 30% lorsqu'elles sont optimisées. Alors que les études préliminaires ont été encourageantes, les preuves de l'effet bénéfique de l'accroissement du niveau de HDL-C sur la prévalence des évènements cardiovasculaires, indépendamment des variations des niveaux de lipoprotéines de basse densité et de triglycérides, se sont montrées peu tangibles. Des études menées chez l'homme montrent que des nouveaux médicaments peuvent efficacement accroître le niveau de HDL-C, alors que des nouvelles approches ciblant ses voies métaboliques ou ses fonctions peuvent montrer très peu de résultats.

Conclusions Peu d'évidences supportent à ce jour un accroissement massif du niveau de C-HDL par rapport à ce qu'il est possible d'atteindre avec un changement du mode de vie. Les essais cliniques en cours, ciblant des points spécifiques de la vois métabolique des HDL pourraient offrir d'autres perspectives pour le traitement des maladies cardiovasculaires.

JAMA. 2007;298(7):786-798

En dépit des avancées thérapeutiques, les maladies cardiovasculaires (MCV) restent les principales causes de mortalité et de morbidité dans les pays développés. Bien que les statines réduisent les coronaropathies d'environ 30%, un risque résiduel important subsiste, même avec une diminution agressive du niveau de lipoprotéines de basse densité (C-LDL). C'est pourquoi l'attention s'est aujourd'hui déplacée sur des thérapies adjuvantes, ciblant les lipoprotéines de haute densité (HDL) pour le traitement et la prévention des MCV.

Nous passons en revue les essais randomisés contrôlés publiés, portant sur l'influence des niveaux de cholestérol lié aux lipoprotéines de haute densité sur les résultats cliniques et l'imagerie d'athérosclérose. Nous abordons également les observations épidémiologiques, les études de validation de principe et mécanistiques, et les essais majeurs de phase I à III concernant les nouveaux médicaments. Finalement, nous évoquons les directives existantes et les nouvelles approches encourageantes basées sur le HDL et apportons des propositions d'applications cliniques.

ACQUISITION DES DONNEES
Avec l'aide d'un documentaliste médical, nous avons réalisé une recherche systématique des littératures de langue anglaise, de 1965 à mai 2007, sur les bases de données MEDLINE et Cochrane, avec les mots-clés HDL-C et apolipoprotein A-l, et les descripteurs reverse cholesterol transport, CVD prevention and control, drug therapy, et therapy. Sept-cent cinquante quatre études, dont une après mai 2007, ont été identifiées; parmi lesquels 357 étaient des essais randomisés contrôlés (Figure 1). Nous avons parcourus tous les résumés de ces études, analysant l'ensemble de l'article dans de nombreux cas. Les recherches ont été étendues aux références bibliographiques des rapports de données et des articles de synthèses les plus pertinents. Deux auteurs (I.M.S et M.H.S) ont évalué indépendamment l'éligibilité de chaque étude. En cas de divergence, l'ensemble du texte était analysé avec un troisième auteur (B.J.A) et un consensus atteint. La priorité que nous avons attribuée aux études a été, dans l'ordre, les essais randomisés contrôlés, les méta-analyses, et les études mécanistiques. Les critères d'inclusion étaient (1) d'être des essais randomisés portant sur l'accroissement des niveaux de C-HDL ou la modification de la composition du HDL par des agents pharmacologiques; (2) une affectation aléatoire aux traitements, et (3) des critères cliniques ou de substitution (degré d'athérosclérose) comme critère de jugement. Un total de 31 études a répondu aux critères (Figures 1).

Voir une version plus large (193K): [dans cette fenêtre] [dans une nouvelle fenêtre]   Figure 1.. Processus de sélection pour l'inclusion à l'étude Voir « Acquisition des données » pour les termes de recherche et les détails du processus de sélection. a Inclut 1 étude identifiée après la date d'exclusion, mai 2007.4 b Critères d'inclusion 1 et 2 (voir "Acquisition de données").

Notre article inclut également des études mécanistiques de bases et de validations de principes, ainsi que des essais précliniques décisifs sur de nouveaux médicaments. Par ailleurs, nous avons analysé les études observationnelles et les méta-analyses, entre 1965 à 2007, et les résumés présentés aux sessions annuelles de l'American Heart Association et l'American College of Cardiology, de 2003 à 2007. Nous avons également analysé les directives de l'American College of Cardiology, l'American Heart Association, du National Cholesterol Education Program, de l'European Consensus Panel, et de l'American Diabetes Association, ainsi que des essais de médicaments actuellement en cours, sur ClinicalTrials.gov.

SYNTHESE DES DONNEES
Corrélation entre le C-HDL et les MCV

Les études montrent qu'un niveau faible de C-HDL est fréquent dans la population générale; 16% à 18 % des hommes, et 3% à 6% des femmes5 ont un niveau inférieur à 35 mg/dl (multipliez par 0.0259 pour convertir en mmol/l). D'autre part, un niveau faible de HDL-C est un composant du syndrome métabolique, dont la prévalence est de 24% chez les américains de plus de 20ans.^6,7

De nombreuses études épidémiologiques ont montré qu'un niveau faible de HDL-C était un facteur de risque indépendant de MCV.^5,8 Dans la Framingham Heart Study par exemple, 43% à 44% des évènements coronariens se sont produits chez des individus avec des nivaux de C-HDL inférieurs à 40mg/dl (22% de la population d'étude totale).⁵ Les individus ayant des niveaux de C-HDL inférieurs à 35mg/dl avaient des incidences de MCV huit fois supérieures à ceux qui avaient des niveaux supérieurs à 65mg/dl.^5,8 La corrélation entre niveaux faibles de C-HDL et le risque accru de MCV est également significative chez les individus âgés, et pourrait être plus forte chez les femmes.^5,8,9

Les données angiographiques et échographiques indiquent que les niveaux faibles de HDL-C sont associés au risque et à la sévérité des coronaropathies, des maladies carotidiennes, et de la resténose post-angioplastie.^9,10 Des études observationnelles ont montré que chaque baisse de 1 mg/dL en HDL-C plasmatique était associée à une majoration de risque de MCV de 2% à 3%.9-10 D'autre part, chaque augmentation de 1mg/dL était associée à une diminution du risque de mortalité coronaire de 6%, indépendamment du taux de C-LDL.^9,10

Mécanismes de l'effet protecteur du HDL

Malgré l'effet protecteur contre les MCV attribué aux HDL, les mécanismes par lesquels elles exercent leurs effets antiathérogéniques sont au stade de la définition. Plusieurs voies semblent impliquées, y compris le transport inverse du cholestérol ainsi que des mécanismes qui ne dépendent pas du cholestérol.¹¹

Transport inverse du cholestérol. Il s'agit du transfert du cholestérol excédentaire des macrophages chargés en lipides (cellules spumeuses), présents dans les tissus périphériques, vers le foie, en faisant appel aux HDL, aboutissant au catabolisme du cholestérol ou de son excrétion dans la bile (Figure 2).¹² A l'intérieur de la paroi vasculaire, l'ester de cholestérol emmagasiné dans les macrophages peut être transformé en cholestérol libre par le cholestérol ester hydrolase, tandis que l'acyl-coA cholestérol acyltransférase peut estérifier le cholestérol cytosolique des macrophages qui se transforment en cellules spumeuses athérogéniques.

Voir une version plus large (2596K): [dans cette fenêtre] [dans une nouvelle fenêtre]   Figure 2.. Vue schématique du transport inverse du cholestérol et du métabolisme des lipoprotéines de haute densité ABCA1: adenosine triphosphate-binding cassette transporter A1; ABCG1: adenosine triphosphate-binding cassette transporter G1; apo: apolipoprotéine; HDL: lipoprotéine de haute densité; LDL: lipoprotéine de basse densité; LDL-R, Récepteur du LDL; LPL: lipoprotéine lipase; SR-B1 scavenger receptor type B1; VLDL lipoprotéine de très basse densité

Le devenir de HDL matures se décide entre au moins deux voies métaboliques. Dans la voie directe, les cholestéryl esters contenus au sein de la HDL peuvent être captés de façon sélective par les hépatocytes et les cellules sécrétrices de stéroïdes via un récepteur éboueur de type B1 puis finissent excrété dans la bile.^12,14 Dans la voie indirecte, les cholestéryl esters peuvent être échangées avec les triglycérides des particules riches en apolipoprotéines B (LDL et lipoprotéines de très faible densité [VLDL]) par l'action de la cholesteryl ester trasferase protein (CETP). La captation des apolipoprotéines B riches en cholestéryl esters par les récepteurs hépatiques du LDL par la suite pourrait être responsable d'au moins 50% de transport inverse du cholestérol.¹² Le HDL riche en triglycérides peut ensuite subir une hydrolyse par la lipase hépatique et la lipase endothéliale pour donner des petites HDL qui vont participer plus loin dans le transport.¹²

Le rein semble jouer un rôle peu élucidé dans le catabolisme des HDL, en contrôlant la vitesse de synthèse des apo A-I pauvres en lipides.

Mécanismes non dépendant du cholestérol En plus de son rôle majeur dans le transport inverse, la HDL possède d'autres activités biologiques qui pourraient lui conférer ses effets athéroprotecteurs.^9,11,15 Celles-ci incluent des effets antioxydants (contrecarrant l'oxydation des LDL), anti-inflammatoires, anti-thrombotiques/fibrinolytiques (diminuant l'agrégation plaquettaire et la coagulation), et vasoprotecteur (facilitant la décontraction des vaisseaux et inhibant le chimiotactisme et l'adhésion des leucocytes).^9,11,1516

De manière collective, la HDL et ses constituants (y compris l'apo A-I, la paraoxanase, le platelet activating factor acetyl-hydrolase, et d'autres enzymes antioxydantes) exercent un ensemble d'effets qui pourraient aider à prévenir l'athérosclérose, les syndromes coronariens aigus, et la resténose après une angioplastie coronaire.^9,17

Hétérogénéité fonctionnelle des HDL

Les lipoprotéines de haute densité peuvent varier considérablement en taille, densité, composition, et en termes de propriétés fonctionnelles, ce qui définit probablement leurs positions vis à vis de l'athérogenèse.^{11,14,15,18,19}

D'autre part, les niveaux de HDL-C plasmatiques ne permettent pas de prédire ses rôles fonctionnels.

Les inflammations aigües ou chroniques peuvent avoir des répercussions inattendues sur le rôle normalement protecteur des HDL. Par exemple, la modification des apo A-1 au sein des HDL par la myélopéroxidase leucocytaire altère la fonction des HDL et leur donne des propriétés proinflammatoires et athérogéniques.²⁰ Les patients avec des MCV ou des maladies équivalentes ont des taux de HDL proinflammatoires élevés par rapport à des sujets sains. De plus, les propriétés inflammatoires et anti-inflammatoires des HDL sont de meilleurs prédicteurs de la prévalence de MCV que la HDL seule.²¹ Dans la population de l'étude VA-HIL (Vet¬erans Affairs High-Density Lipoprotein Cholesterol Intervention Trial), les particules HDL -1, riches en cholestérol constituaient le facteur de risque principal pour les évènements cardiovasculaires récurrents.²¹ Rader²³ avait montré que 75% des patients ayant une maladie coronarienne ou des maladies équivalentes avaient des HDL proinflammatoires malgré un traitement de statines. Malgré l'abondance des techniques pour séparer les HDL: par ultracentrifugation par gradient de densité, résonance magnétique nucléaire, ou électrophorèse sur gel à deux dimensions, il n'existe aucune étude comparant la capacité de ces techniques à prédire les évènements cardiovasculaires. De plus, les étude mécanistiques divergent sur l'importance de la taille de la particule dans la fonction des HDL, certaines montrant les particules de petites tailles comme anti-inflammatoires, tandis que les autres mettent en question le rôle protecteur de ces mêmes particules dans les situations de stress oxydatifs accrus.^16,19-21

Les apolipoprotéines au sein des HDL sont des déterminants clés de leurs fonctions. La principale apolipopotéine des HDL, l'apo A-1, favorise la stimulation des activités ABCA1 et lécithine-cholesterol acyl-transférase, et est un ligand du récepteur éboueur de type B1. L'apo A-II, un autre constituant des HDL a été montré comme pro-athérogénique dans des modèles animaux. Les stratégies thérapeutiques qui accroissent sélectivement les niveaux d'apo A-I pourraient donc avoir plus d'effet athéroprotecteur que celles qui modifient les taux d'apo A-I et d'apo A-II à la fois.

Traitements non-pharmacologiques visant à accroître les taux de HDL-C

L'entraînement aérobie Il a été montré que la pratique fréquente d'exercices aérobiques accroît les niveaux de HDL-C d'environ 5% sur des périodes aussi courtes que 2 mois, chez des individus sédentaires mais sains, à travers plusieurs mécanismes (Tableau 1).^24,25 Pour obtenir un accroissement optimal des taux de HDL-C, les individus doivent accomplir 5 exercices aérobie soutenues de 30 minutes par semaine une durée totale cumulée; supérieure à 120 minutes par semaine ayant le plus grand impact sur l'accroissement des niveaux de HDL-C.^42,43

Voir ce tableau: [dans cette fenêtre] [dans une nouvelle fenêtre]   Tableau 1.. Répercussions du changement de mode de vie sur les taux de C-HDL et la composition en HDL Abréviations: ABCA1, adenosine triphosphate-binding cassette transporter A1; apo A-l, apolipoprotéine A-l; CETP cholestérol ester transfer protéin; HDL-C, cholestérol associé au lipoprotéines de haute densité; LCAT, lécithine-cholestérol acyltransférase; LDL-C, cholestérol associé au lipoprotéines de basse densité; LPL, lipoprotéine lipase; AGMI, acide gras mono-insaturé; AGPI, acide gras polyinsaturé. Facteur de conversion SI: pour avoir HDL-C en mmol/l, multiplier par 0.0259

Le sevrage tabagique Le tabac, fumé ou on, abaisse les niveaux de HDL-C (Tableau 1). Une étude a montré que les niveaux de HDL-C augmentaient d'environ 4mg/dL suivant un sevrage tabagique, sans être accompagné de changements des niveaux de LDL-C, cholestérol total, ou triglycérides.²⁷ La fumée de tabac est également une source de stress oxydatif qui peut provoquer une altération fonctionnelle des HDL. Le sevrage tabagique doit être fortement soutenu à travers une approche multidisciplinaire, combinant l'accompagnement et méthodes pharmacologiques si nécessaire.⁴²

La réduction pondérale La réduction pondérale amène généralement à un accroissement des niveaux de HDL-C (Tableau 1) chez les patients en surcharge pondérale ou obèses.28 Pendant la baisse active du poids, les niveaux de HDL-C diminuent légèrement, mais une fois la stabilité atteinte, ils augmentent de 0.35mg/dL par kilogramme perdu.²⁹ Elle a été associée à une amélioration du profil de risque cardio-métabolique lorsqu'elle est atteinte à travers une modification du mode de vie, avec ou sans assistance médicamenteuse.^30-32 Les individus en surcharge pondérale ou obèses devraient avoir comme objectif un indice de masse corporelle (calculé comme le poids en kilogramme divisé par le carré de la taille en mètre) inférieur à 25, avec une baisse de 2 kg par mois.⁴²

Consommation d'alcool L'absorption de quantités modérées d'alcool (30-40g [1-3 verres] par jour) accroit les niveaux de HDL-C et est associée à une diminution du risque de maladie coronarienne, indépendamment des autres facteurs.^33,34

Cette corrélation est probablement derrière le phénomène "sick quitter" où des consommateurs réguliers d'alcool arrêtent leurs consommations à cause de la maladie ou sur conseil médical et sont classés à tort comme non-consommateurs.³⁵ L'ingestion de 30 à 40 g d'alcool par jour pendant 3 semaines permet d'avoir des accroissements des niveaux de HDL-C allant jusqu'à 12%, quel que soit le type d'alcool consommé (Tableau 1).³⁴ Cependant, les recommandations actuelles se limitent à 2 verres par jour chez les hommes et à un verre chez les femmes.⁴² Les personnes non-consommatrices ne doivent pas être conseillées à consommer régulièrement de l'alcool.

Facteurs alimentaires Des régimes riches en acides gras saturés et en acides gras trans peuvent induire un accroissement des niveaux de HDL-C, mais également de LDL-C et de l'expression des molécules d'adhésion des cellules endothéliales, induite par les HDL.³⁶ En revanche, les régimes riches en acides gras polyinsaturés améliorent la capacité anti-inflammatoire des HDL.³⁶ Le remplacement des acides gras saturés et acide gras trans par des acides gras monoinsaturés et des acides gras polyinsaturés induit une diminution du rapport LDL-C/HDL-C.³⁷

L'absorption d'acides gras polyinsaturés en n-3 a été associée à un accroissement des niveaux de HDL-C et à des bénéfices cardiovasculaires³⁸; cependant, les études sur les effets cardiovasculaires des acides gras polyinsaturés en n-6 font défaut.³⁹

Le remplacement des acides gras saturés et des acides gras trans par des hydrates de carbone à faible index glycémique pourrait améliorer le profil HDL-C mais les données sont insuffisantes.⁴⁰ Des données récentes montrent qu'un régime à faible teneur en graisse, et élevé en fibres, pendant 2 à 3 semaines, associé à de l'exercice physique, font passer les HDL d'un état proinflammatoire à un état anti-inflammatoire.²⁵ Cette amélioration de la propriété fonctionnelle s'observait malgré une faible réduction des taux de HDL-C, suggérant une intensification du recyclage des HDL proinflammatoires.²⁵

Le remplacement des aliments riches en acides gras saturés et acides gras trans par des sources en acides gras monoinsaturés et polyinsaturés comme les huiles végétales (olive, soja, moutarde, colza, lin), les noix (amandes, arachides, noisettes, pécan), et les fruits de mer (saumon, thon, maquereau, huiles marines) devrait être recommandé aux patients.⁴²

Dans leur majorité, les études sur les changement du mode de vie ont montré des bénéfices vis à vis des MCV; cependant un seul mécanisme ou une seule stratégie ne suffirait pas à rendre compte de ceux-ci.^30,41

Médicaments disponibles pour accroître les niveaux de HDL-C

Les traitements médicamenteux actuels à base de HDL peuvent être regroupés en 2 catégories principales: les médicaments qui accroissent ou réduisent les taux des constituants de l'HDL (HDL-C, apo A-I, phospholipides), et les médicaments qui exercent une régulation positive sur le transport inverse du cholestérol et de l'efflux de cholestérol des macrophages.

Médicaments modifiant la composition des HDL L'acide nicotinique Mis en évidence à l'origine comme un traitement de la dyslipidémie, l'acide nicotinique permet d'accroitre le niveau de HDL-C de 20% à 30%, ainsi que de réduire le niveau de triglycérides plasmatiques de 40% à 50% et le niveau de LDL-C jusqu'à 20% (Tableau 2).^44-56 C'est le médicament le plus efficace pour augmenter les taux de HDL-C à l'heure actuelle, lorsqu'il est toléré.⁹ Les preuves les plus fortes en faveur de l'utilisation de la niacine proviennent de l'étude Coronary Drug Project (CDP) qui a évalué la monothérapie à la niacine chez 8 341 hommes avec un antécédent d'infarctus du myocarde. Dans cette étude avant traitement à la statine, la niacine a été associée à une réduction de 27% de l'incidence des réinfarctus non-fatals à 6 ans, et une réduction de la mortalité globale à 15 ans de 11% (Tableau 3).⁵⁰

Voir ce tableau: [dans cette fenêtre] [dans une nouvelle fenêtre]   Table 2.. Effets des traitements médicamenteux actuellement disponibles sur les taux de HDL-C et la composition en HDL. Abréviations: ABCG1, adenosine triphosphate-binding cassette transporter G1; apo A-l, apolipoprotéine A-l; apoC-lll, apolipoprotéine C-lll; ALT, alanine aminotransférase; AST, aspartate aminotransférase; CETP, cholestérol ester transfer protein; ICC, insuffisance cardiaque congestive; SNC, système nerveux central; CPK, créatinine phosphokinase; MCV, maladies cardiovasculaires; DGAT, diacylglycerol acyltransférase; LM, libération modifiée; HDL-C, cholestérol associé au lipoprotéines de haute densité; LDH, lactate déshydrogénase; LPL, lipoprotéine lipase; ARNm, acide ribonucléique messager; PPAR, peroxisome proliferator-activated receptor; LP, libération prolongée; IVRS, infection de la voie respiratoire supérieure. a Les bouffées congestives peuvent être minimisées par une posologie à dose croissante de LM niacine (commencez à 500mg par nuit et augmenter de 500mg par mois jusqu'à atteindre 1g à 2g par nuit), une prise d'aspirine une demi-heure avant, en évitant les aliments/boissons chauds, épicés avant; manger un en-cas pauvre en graisse. b Disponible uniquement en dehors des Etats-Unis à l'heure actuelle

Voir ce tableau: [dans cette fenêtre] [dans une nouvelle fenêtre]   Table 3.. Essais randomisés contrôlés de traitements médicamenteux modifiant HDL et impactant les résultats cliniques ou le degré d'athérosclérose en critère de substitution Abréviations: AFREGS, Armed Forces Regression Study; apo A-1, apolipoprotéine A-l; ARBITER, Arterial Biology for the Investigation of the Treatment Effects of Reducing Cholesterol; BECAIT, Bezafibrate Coronary Atherosclerosis Intervention Trial; BIP, Bezafibrate Infarction Prevention Study; CP coronaropathie ; CDP, Coronary Drug Project; CLAS, Cholesterol Lowering Atherosclerosis Study; CLAS Fern, groupe CLAS de l'athérosclérose fémorale; CLAS IMT, groupe CLAS de la carotide à l'ultrason; DAIS, Diabetes Atherosclerosis Intervention Study; ERASE, Effect of rHDL on Atherosclerosis-Safety and Efficacy Trial; FATS, Familial Atherosclerosis Treatment Study; FIELD, Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes Study; HATS, HDL-Atherosclerosis Treatment Study; HDL-C, cholestérol associé aux lipoprotéines de haute densité; HHS, Helsinki Heart Study; ILLUSTRATE. Investigation of Lipid Level Management Using Coronary Ultrasound to Assess Reduction of Atherosclerosis by CETP Inhibition and HDL Elevation Trial; EIM, épaisseur de l'intima-media; IVUS, échographie intravasculaire; LEADER, Lower Extremity Arterial Disease Event Reduction Trial; LOCAT, Lopid Coronary Angiography Trial; MI, infarctus du myocarde; NR non rapporté; RADIANCE, Rating Atherosclerotic Disease Change by Imaging with a New CETP Inhibitor Trial; SCRIP, Stanford Coronary Risk Intervention Project; AIT, attaque ischémique transitoire; VA-HIT, Veterans Affairs High-Density Lipoprotein Cholesterol Intervention Trial; WHO, World Health Organization.; ACV attaque cérébrovasculaire a Le décès correspond à la mortalité globale.

D'autres études des résultats cliniques de la niacine ont été menées dans le cadre d'une thérapie combinée et les résultats ainsi obtenus doivent être interprétés dans ce contexte. Globalement, les traitements à la niacine, en monothérapie ou combinée à d'autres médicaments anti-dyslipidémiques, se sont traduits par des bénéfices significatifs sur le plan clinique et le degré d'athérosclérose (Tableau 3). La plupart des bénéfices cardiovasculaires sont attribuables à ses propriétés à accroître le niveau de HDL-C (Tableau 2).⁹ Le potentiel thérapeutique de la niacine est limité par ses effets secondaires, qui peuvent être atténués par une administration à libération prolongée. L'American Diabetes Association met en garde contre son utilisation chez les patients diabétiques, bien que de récentes études n'aient montré aucune augmentation significative de la glycémie à long terme, des traitements hyperglycémiques oraux, ou d'interruption de la niacine chez ces patients.^85,86 Statines Les statines entraînent une augmentation modérée du niveau de HDL-C de 5% à 15%, l'effet le plus notable se manifestant avec la rosuvastatine.⁶⁸ Le mécanisme par laquelle les statines induisent l'augmentation des HDL-C est peu compris, mais elles entraînent l'accroissement des niveaux d'apo A-I et de HDL pauvres en lipides, ainsi que l'activité de la paraoxonase, une enzyme anti-oxydante (Tableau 2).^69-72 Dans une analyse post hoc récente de 1455 patients ayant de faibles taux de HDL-C, les statines ont, indépendamment des LDL-C, réduit les athéromes coronariens lorsque les taux de HDL-C augmentaient d'au moins 7.5%. Elles entraînent une diminution plus importante des MCV chez les patients ayant des niveaux de HDL-C plus faibles, indépendamment des effets des LDL-C. Cependant, du fait de leurs effets peu importants sur le niveau de HDL-C, elles ne sont généralement pas adaptées pour une monothérapie visant à les accroître.⁷⁵

Médicaments ciblant la voie de transport inverse du cholestérol et l'efflux de cholestérol des macrophages Les dérivés de l'acide fibrique (les fibrates), qui sont des agonistes du récepteur activé par la prolifération des peroxysomes (PPAR), peuvent accroître le niveau de HDL-C (de 10% à 20%), abaisser faiblement le LDL-C (10% à 15%), et abaisser significativement le niveau de triglycérides (40% à 50%) (Tableau 2).^57,58 Plusieurs études ont élucidé les effets des fibrates sur le transport inverse du cholestérol (Tableau 2).^87,88

Dans la Helsinki Heart Study et l'essai VA-HIT, le traitement au gemfibrozil a été associé à une réduction des évènements cardiovasculaires (Tableau 3). La réduction de 22% des évènements coronariens dans le VA-HIT a été attribuée à une augmentation modeste (6%) du niveau de HDL-C. A contrario, les résultats des études sur les fibrates comme le bézafibrate et le fénofibrate ont été négatifs tandis que le clofibrate a été associé à un risque potentiel (Tableau 3).^44,57-67,80 Des indications tendent à attribuer les bénéfices observés dans le VA-HIT aux effets additifs des fibrates sur la synthèse des apolipoprotéines et le métabolisme des lipoprotéines (Tableau 2).^89-90

La combinaison de fibrates, en particulier le gemfibrozil, avec des statines nécessite des précautions et une surveillance des taux de créatine kinase du fait du risque de myotoxicité, y compris de rhabdomyolyse.⁴² Au regard de ce risque et des résultats variables observés, le positionnement du traitement aux fibrates reste incertain mais inclut vraisemblablement les patients exposés à des risques élevés de coronaropathie, de faibles niveaux de HDL-C, et des niveaux élevés de triglycérides sériques.

Les effets de l'ajout du fénofibrate à un traitement de statines sur le plan cardiovasculaire fait actuellement l'objet d'un essai clinique à grande échelle chez des patients diabétiques de type 2.⁹¹

Nouveaux traitements à base de HDL

Plusieurs nouvelles approches thérapeutiques basées sur le HDL ont été ou sont actuellement évaluées dans des essais cliniques de phase I à III. Celles-ci incluent des nouvelles formulations des thérapies basées sur l'acide nicotinique/agonistes du récepteur à l'acide nicotinique, les inhibiteurs de la CETP, les antagonistes du récepteur cannabinoïde type 1, les agonistes du PPAR, les agonistes du récepteur X/farnesoid X du foie, et les apo A-I et/ou les phospholipides (Tableau 4). A l'instar des thérapies actuelles, les nouvelles approches, en stade d'évolution, peuvent également être classées en tant que médicaments accroissant ou modifiant les taux des constituants des HDL et en tant que médicaments régulant positivement le transport inverse du cholestérol et l'efflux de cholestérol des macrophages.

Voir ce tableau: [dans cette fenêtre] [dans une nouvelle fenêtre]   Table 4.. Effets des stratégies pharmacologiques prometteurs sur le niveau de HDL-C et les constituants de la HDL Abréviations: ABCA1, adenosine triphosphate-binding cassette transporter A1; ABCGt, adenosine triphosphate-binding cassette transporter G1; apo A-l, apolipoprotéine A-l CETP, cholesterol ester transfer protein; DMPC, 1,2-dimyristoyl-sn-glycero-3-phosphocholine;HDL-C, cholestérol associé aux lipoprotéines de haute densité; GLU, gros liposomes unilamellaire NA, non applicable car variations du niveau de HDL-C non mesurées; rApo A-l, apolipoprotéine A-l recombinante; PPAR, peroxisome proliferator-activated receptor. 3MK-0524 est actuellement en évaluation sous deux formes combinées: MK-0524A (antagoniste sélectif du récepteur 1 de la prostaglandine D2 + niacine à libération modifiée) et MK-0524B (antagoniste sélectif du récepteur 1 de la prostaglandine D2 + niacine à libération modifiée + simvastatine)

Médicaments en développement modifiant la composition des HDL Formules basées sur l'acide nicotinique Il a été démontré récemment que le MK-0524, un antagoniste sélectif du récepteur 1 de la prostaglandine réduisait les vasodilatations et les bouffées congestives associées à l'acide nicotinique chez la souris et chez l'homme (Tableau 4).⁹² L'effet du MK-0524 et de la niacine à libération prolongée sur les MCV est actuellement évalué dans un essai sur des patients présentant une maladie coronarienne et de faibles niveaux de HDL-C, et recevant un traitement de statines.¹¹⁰

Inhibiteurs de la CETP. L'inhibition de la CETP se traduit par un accroissement des taux de HDL-C et une réduction des taux de VDL, LDL-C et de triglycérides (Tableau 4).⁹³ La multiplication des particules larges et de densité faible de HDL est également favorisée, ce qui peut conduire à un transport inverse de cholestérol, indépendant des voies impliquant le pré-?-HDL et l'ABCA1.⁹⁴ Les indications épidémiologiques sur l'effet du CETP sont contradictoires,^95-97 néanmoins l'accroissement notable des niveaux de HDL-C, observés pour des composés en développement qui exhibent une forte activité inhibitrice pour la CETP, a entraîné le développement commercial de ces médicaments.

Il a été montré que le torcetrapib, un inhibiteur direct de la CETP, réduisait l'athérosclérose aortique chez l'animal et accroissait significativement les niveaux de HDL-C chez l'homme. Le développement a été cependant interrompu suite aux résultats de l'essai ILLUMINATE (Investigation of Lipid Level Management to Understand Its Impact in Atherosclerotic Events) qui avait montré une augmentation de 61% de la mortalité globale et autres évènements cardiovasculaires chez les individus exposés à un risque élevé de maladie coronarienne et traités avec le torcetrapib plus atorvastine, par rapport au groupe contrôle recevant un placebo avec atorvastine. Des analyses provenant des essais sur le torcetrapib ont montré que son utilisation était associée à une augmentation moyenne de 3 à 4 mm Hg de la pression sanguine, un phénomène qui semble spécifique à la molécule et sans rapport avec son activité inhibitrice.¹¹⁴ Trois autres essais évaluant l'effet du composé sur l'athérome coronaire par doppler intra-coronaire et mesure de l'épaisseur intima-média de la carotide, n'ont montré aucun changement quant au degré d'athérosclérose malgré un accroissement marqué des taux de HDL-C (Tableau 3).^4,81,82

Bien que le mécanisme exact rendant compte des fréquences plus élevées d'évènements indésirables dans l'essai ILLUMINATE ne soit pas élucidé, les explications probables incluent (1) l'accroissement de la pression sanguine et d'autres effets hémodynamiques non recherchés. Dans ILLUSTRATE, une augmentation moyenne de 4.6 mm Hg était observée pour le groupe torcetrapib par rapport au groupe contrôle. Il s'agit d'une toxicité spécifique au composé, dans la mesure où les mêmes effets n'ont pas été rapportés pour d'autres classes d'inhibiteurs de la CETP, ou chez des patients ou animaux déficients pour cette molécule.98 (2) Production de HDL dysfonctionnels, l'inhibition de la CETP conduit à la production de particules -HDL, qui ne sont pas les transporteurs privilégiés dans l'efflux du cholestérol médié par l'ABCA1. (3) Production de HDL proinflammatoire, probablement par oxydation des phospholipides des particules de HDL qui se sont accumulées dans la cellule après l'inhibition de la CETP. (4) Des interactions non prédites entre le torcetrapib et l'atorvastatine. Les futures études sur des médicaments de la même classe qui n'affectent pas la pression sanguine apporteront peut-être la lumière sur le(s) mécanisme(s) mettant en échec le torcetrapib.¹¹⁴

Le JTT-705, un inhibiteur de la CETP, réduit l'activité de celle-ci de 95% chez le lapin, avec une augmentation de 90% des niveaux de HDL-C, une baisse de 40% des non-HDL-C et une baisse de 80% de l'athérosclérose aortique (Tableau 4).100 Les données provenant de l'animal concernant l'effet du JTT-705 sur l'athérosclérose sont cependant discordantes. Une étude chez des lapins hypercholestérolémiques a montré que même avec des modifications similaires du profil lipidique, le JTT-705 n'affectait par l'athérosclérose. Ces études étaient potentiellement limitées par les taux élevés de cholestérol total et de triglycérides, qui peuvent contrecarrer les effets bénéfiques de l'accroissement des taux de HDL-C.

Des essais de phase II récents, randomisés, en double aveugle, et contrôlés par placebo, ont montré que JTT-705, utilisé seul ou combiné avec de la pravastatine était bien toléré et non associée à une altération de la pression sanguine. Cependant, à ce jour, aucun essai évaluant des résultats cliniques avec le JTT-705 n'ont été menés à terme.

Traitements ciblant l'apo A-I Les stratégies actuelles basées sur l'apo A-I incluent la perfusion de phospholipides recombinants complexés à l'apo A-I (rHDL), de la proapoliprotéine A-I recombinante, de l'apo A-I, ou des peptides mimétiques de l'apo A-I, ce qui accroît la quantité circulante d'accepteurs du cholestérol pauvres en lipides (Tableau 4).

Il a été montré en doppler intravasculaire que les perfusions hebdomadaires de rHDL avec l'ETC-216, un complexe recombinant apoA-I Milano/phospholipides, favorisait la régression des plaques d'athéromes coronaires après 5 semaines chez des patients ayant des syndromes coronaires aigus (Tableau 3).83 Par ailleurs, l'essai ERASE (Effect of rHDL on Atherosclerosis-Safety and Efficacy) a évalué les effets du rHDL chez 183 patients ayant des syndromes coronaires aigus en utilisant le doppler intravasculaire et les résultats angiographiques.84 Comparé au placebo, le critère de jugement primaire qui était le pourcentage de changement en volume de l'athérome, aucune différence significative n'a été constatée (Tableau 3).⁸⁴ L'efflux de cholestérol des cellules spumeuses par la voie ABAC1 est un des mécanismes anti-athérogéniques possibles dans ces stratégies de perfusion.^83,84

Les mimétiques de l'apo A-I à 243 acides aminés sont des petits peptides semblables au domaine de fixation lipidique de l'APo A-I dont les effets athéroprotecteurs ont été montré dans des modèles animaux.105 L'un de ces mimétiques, le L-4F, a été montré in vivo pour améliorer la vasodilatation et empêcher l'adhésion des monocytes, tandis que le D-4E, un composé dérivé oral, qui est protégé contre les enzymes digestives réduisait significativement l'athérosclérose dans des modèles animaux (Tableau 4).¹⁰⁵ Le mécanisme expliquant ces effets serait la production rapide de particules β migrantes, accompagnée d'un renforcement de l'activité paraoxonase, de la capacité anti-inflammatoire, et de la capacité à favoriser l'efflux de cholestérol des macrophages.^105,106,115 L'administration orale du D-4E favorisait le transport inverse du cholestérol aussi bien in vitro qu'in vivo, en accélérant les étapes initiales du transport inverse.¹⁰⁶

Dans un essai de phase I chez l'homme, une dose orale unique de D-4F était associée à une amélioration de la fonction HDL anti-inflammatoire. Les résultats d'une administration parentérale du peptide ETC-642 sont attendus d'ici peu. Cependant, ces traitements basés sur l'apo A-I n'entrainent pas un accroissement des HDL-C mais génèrent plutôt des particules de type HDL-C, modifie la composition des HDL, ou fait les deux à la fois.

Traitements ciblant les phospholipides Les phospholipides, un des constituants des HDL, sont également des cibles thérapeutiques (Tableau 4).¹⁰⁷ Dans un modèle murin apoE null, le 1,2-dimyristoyl-sn-glycero-3-phosphocholine, un phospholipide synthétique oral, avait permis d'obtenir un accroissement des taux de HDL-C et d'apo A-I, accompagnée d'une amélioration des fonctions HDL et une réduction de la taille des lésions aortiques.¹⁰⁷ Dans une petite étude (n=16) chez l'homme, du phosphatidyl inositol oral, dérivé de la lécithine de soja, a montré un accroissement des taux de HDL-C et d'apo A-I (Tableau 4).108 Par ailleurs, des perfusions de particules de phospholipides (phosphatidylcholine ou de gros liposomes unilamellaires) ont été proposées pour améliorer le transport inverse du cholestérol et la régression de l'athérosclérose.¹⁰⁹

Bloqueurs des récepteurs cannabinoïdes de type 1 Il a été montré que le rimonabant, premier bloqueur sélectif des récepteurs cannabinoïdes de type 1 possédant des propriétés anorexigènes, augmentait de manière dose-dépendante et indépendamment de la perte de poids les taux de HDL-C de 10% (Tableau 2).^31,32 Comparé à un placebo, les patients recevant 20 mg de rimonabant avaient des taux de HDL-C deux fois supérieurs à ce qui est attendu après une perte de poids uniquement; ce qui suggère un effet pharmacologique direct du rimonabant sur le métabolisme lipidique.^31,32 De plus, les taux de HDL-C augmentaient de façon continue pendant les deux années de l'étude, bien que la masse corporelle ait été stabilisée.^31,32 Plusieurs essais à grande échelle évaluant l'effet du rimonabant sur les résultats cliniques sont actuellement en cours; toutefois le médicament n'a pas été approuvé aux Etat-Unis pour cause de toxicité possible au niveau du système nerveux central.

Médicaments en développement ciblant la voie de transport inverse du cholestérol et l'efflux de cholestérol des macrophages Les agonistes du PPAR dont les rôles dans l'accroissement du taux de HDL-C sont actuellement à l'étude sont répartis en 3 classes: PPAR-, PPAR-, et PPAPR- (précédemment appelé PPAR-β), appartenant toutes à la famille des facteurs de transcription des récepteurs nucléaires qui sont impliqués dans le métabolisme des acides gras. Contrairement à la première génération d'agonistes du PPAR- (fibrates), les nouvelles molécules, comme le NS-20, sont plus sélectives et plus puissantes (Tableau 4).¹⁰³ La non-toxicité d'un de ces agonistes, le LY186⁷⁴, a été mise en question, notamment sur l'accroissement des taux de taux de créatinine et de LDL-C. Les activateurs du PPAR- employé pour le diabète de type II, comme les thiazolidinediones, accroissent les taux de HDL-C de 5% à 15% (Tableau 2); cependant ils ont été associés à une prévalence accrue des MCV.⁷⁸ Le GW505¹⁶, un agoniste du PPAR- accroit les taux de HDL-C de 80% dans le modèle simien (Tableau 4).¹⁰⁴ Les résultats d'un essai de phase II chez l'homme est toujours en attente.¹¹⁷

L'agonisme des PPAR a été proposé comme intensifiant l'efflux de cholestérol des macrophages et des propriétés anti-inflammatoires des HDL. Il a été montré que les doubles agonistes du PPAR- et PPAR-, comme le muraglitazar augmentaient le taux de HDL-C jusqu'à 16% ; cependant une analyse d'essais de phase II et III de celle-ci a montré une augmentation significative du critère d'évaluation composite comprenant mortalité globale, infarctus du myocarde non fatal, accident cérébro-vasculaire, accident ischémique transitoire, et insuffisance cardiaque congestive ; entrainant l'arrêt de son développement.

COMMENTAIRES
La corrélation inverse entre le taux de HDL-C et l'athérosclérose est confortée par les enquêtes cliniques et les explorations scientifiques de base. La HDL accroît le transport inverse de cholestérol et possède des effets antioxydants, anti-inflammatoires, antithrombotiques, et vasprotecteurs.^11,15,16

Malgré l'abondance de preuves associant les faibles niveaux de HDL-C à la mortalité et la morbidité cardiovasculaire, il n'y a pas d'indication pour conclure définitivement que l'augmentation des taux de HDL-C réduit l'incidence des évènements cardiovasculaires majeurs. Les principales directives ont de ce fait évité de désigner le HDL-C comme cible malgré certaines déclarations allant dans le sens du consensus général.^9,42

Les directives actuelles de l'Adult Treatment Panel III insistent sur le fait de donner la priorité aux LDL-C, ensuite les non-HDL-C avant de s'adresser aux HDL-C. La dernière déclaration scientifique de l'American Heart Association/National Heart, Lung, and Blood Institute propose le HDL-C en tant que "cible tertiaire" (après les LDL-C et triglycérides), avec en objectif des niveaux de HDL-C supérieurs à 40 mg/dL et 50mg/dL respectivement chez les hommes et les femmes. L'American Diabetes Association propose le HDL-C en tant que "cible secondaire" au même titre que les triglycérides, avec en objectif des niveaux supérieurs à 40 mg/dL. Les deux organismes consultatifs recommandent la niacine et les fibrates pour accroitre le niveau de HDL-C si le changement de mode de vie se révèle insuffisant.

Les nouvelles approches basées sur la HDL peuvent être réparties entre celles qui modulent la composition de l'HDL-C (HDL-C, apo A-I et phospholipides) et celles qui favorisent le transport inverse du cholestérol. Une troisième catégorie, modulant les fonctions anti-inflammatoires et antioxydantes des HDL se retrouve dans les deux approches précédentes et pourrait être développée indépendamment. Les échecs des molécules récentes qui augmentent significativement les taux de HDL-C suggèrent que les fonctions des HDL pourraient constituer une meilleure cible que les molécules elles-mêmes. De plus, la relation entre l'inflammation systémique et la fonction des HDL pourrait revêtir un caractère essentiel.

Les fonctionnalités des différentes sous-fractions de HDL semblent relativement hétérogènes. Parmi les formes connues de l'HDL-C (pré-β-HDL, HDL2, HDL3), la pré-β-HDL apparaît comme la plus anti-athérogénique. De ce fait, les traitements visant à augmenter cette sous-fraction devraient offrir le plus de promesses. Par ailleurs, les évaluations fonctionnelles des HDL pourraient apporter plus de clarté sur les promesses thérapeutiques des médicaments à l'étude.

CONCLUSIONS
Si les stratégies visant à réduire les LDL-C résultent souvent en une diminution du risque de MCV, les approches basées sur les HDL doivent faire face à plus de complexité et se révèlent parfois décevantes. Au cours de l'année dernière, le développement du pactimibe, un inhibiteur de l'acylcholestérol acyltransférase, et cette année, celui du torcetrapib, ont été abandonnés. Ces interruptions font suite à la mise en évidence d'effets secondaires chez certains membres de la classe PPAR.

Les résultats négatifs obtenus avec ces composés ne mettent pas en cause le concept consistant à accroitre le taux de HDL-C, cibler les fonctions des HDL, ou les deux à la fois pour traiter l'athérosclérose. Cependant, l'objectif, à priori simple, d'accroitre le taux de "bon cholestérol" n'est plus envisageable pour toutes les formes de HDL sans prendre en considération les effets thérapeutiques sur la fonction des HDL et à terme le risque cardiovasculaire. La corrélation entre l'altération fonctionnelle des HDL et les résultats d'études à long terme pourrait permettre de valider prospectivement des procédures d'évaluation la fonction des HDL.

En attendant, les stratégies appropriées pour accroître les taux de HDL-C comprennent le changement de mode de vie (exercice physique, régime, réduction pondérale, arrêt du tabac). Les patients exposés à des risques élevés de MCV et présentant de faibles taux de HDL-C peuvent bénéficier d'un traitement à base de statines et de niacine, malgré l'effet relativement modeste des statines sur le taux de HDL-C. La niacine et les fibrates méritent également d'être pris en considération, dans le cadre d'une monothérapie ou combinées à un traitement à la statine et faisant l'objet d'une étroite surveillance chez les patients exposés à un risque élevé de maladies coronariennes.

Informations sur les auteurs
Correspondance: Mehdi H. Shishehbor, DO, MPH, Cleveland Clinic, 9500 Euclid Ave, JJ40, Cleveland, OH 44195 (shishem{at}gmail.com).

FMC disponible en ligne à www.jama.com

Contributions de l'auteur: Le Dr Singh a eu un accès complet à toutes les données de l'étude et accepte la responsabilité de l'intégrité des données et de l'exactitude de l'analyse des données.

Conception et schéma de l'étude : Singh, Shishehbor, Ansell.

Recueil des données : Singh, Shishehbor.

Analyse et interprétation des données : Singh, Shishehbor, Ansell.

Rédaction du manuscrit : Singh, Shishehbor, Ansell.

Revue critique du manuscrit : Singh, Shishehbor, Ansell.

Aide administrative, technique et matérielle : Singh, Shishehbor, Ansell.

Supervision de l'étude : Shishehbor, Ansell.

Les Dr Singh et Shishehbor ont également contribué ce manuscrit.

Liens financiers: Le Dr Ansell a rapporté avoir reçu des honoraires d'orateurs d'AstraZeneca, Kos Pharmaceuticals, Merck, et Pfizer; des traitements de recherche de Merck et Pfizer dans le passé; et d'avoir des intérêts chez Bruin Pharma. Aucun autre lien financier n'a été rapporté.

Financement/soutien: Le Dr Shishehbor a bénéficié du soutien partiel du National Institutes of Health, National Institute of Child Health and Human Development, Multidisciplinary Clinical Research Career Development Programs bourse K12 HD049091 et du National Institutes of Health Loan Repayment Program. Le Dr Ansell a bénéficié du soutien privé philanthropique de Mr et Mrs Timothy Hannemann, Ms Kathleen Kennedy, Mr Frank Marshall, Mr et Mrs Michael Ovitz, et Mr et Mrs Nelson Rising.

Rôle des sponsors: Aucun des Instituts Nationaux de Santé ni les personnes ayant soutenu le Dr Ansell de façon philanthropique n'ont joué un rôle dans le schéma et la conduite de l'étude, le recueil, l'analyse et l'interprétation des données; ni dans la préparation, la revue ou l'approbation du manuscrit.

Autres Contributions: Alan M. Fogelman, MD (Department of Medicine and Atherosclerosis Research Unit, University of California, Los Angeles), a apporté des critiques utiles et pertinentes sur le manuscrit, et Dave Schumick, BS, CMI (Center for Medical Art and Photography, Cleveland Clinic, Cleveland, Ohio), a fourni son aide pour les images. Aucun n'a reçu de compensation financière.

Affiliations des auteurs: Department of Cardiovascular Medicine, Krannert Institute of Cardiology, Indiana University Medical Center, Indianapolis; Department of Cardiovascular Medicine, Cleveland Clinic, Cleveland, Ohio; and Department of Medicine, David Geffen School of Medicine at UCLA, Los Angeles, California.

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