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Structure familiale limitée et mutations des gènes BRCA dans les cas isolés de cancer du sein
Jeffrey N. Weitzel, MD;
Veronica I. Lagos, MS;
Carey A. Cullinane, MD;
Patricia J. Gambol, MS;
Julie O. Culver, MS;
Kathleen R. Blazer, MS;
Melanie R. Palomares, MD;
Katrina J. Lowstuter, MS;
Deborah J. MacDonald, PhD
RÉSUMÉ
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Contexte La nature autosomique dominante d'un cancer du sein
héréditaire pourrait être masquée dans le cas de
familles réduites ou de transmissions par des individus mâles,
pour les expressions influencées par le sexe.
Objectifs Etablir si, dans les cas isolés de cancer du sein
en stade précoce, les mutations BRCA se rencontrent plus
fréquemment que ne le montrent les modèles de probabilité
actuels, dans les familles à structure limitée par rapport aux
familles normales.
Schéma, environnement et participants Au total, 1543 femmes,
vues dans le cadre d'une clinique de prise en charge des patients à
risque aux Etats-unis pour une évaluation des risques de cancer
à déterminant génétique et des tests de mutations
BRCA, ont été recrutées dans une étude de registre
prospective entre avril 1997 et février 2007. Trois cent six avaient eu
un cancer du sein avant 50 ans et aucun antécédent de cancer du
sein ou de l'ovaire chez des parents du premier ou du second degré.
Critère d'évaluation principal Le critère
d'évaluation principal était la prédictibilité de
l'état mutationnel des gènes BRCA par la structure familiale,
sur la base d'une analyse généalogique. Une structure familiale
limitée était définie comme l'existence de moins de deux
parentes, du premier ou du second degré, ayant dépassé 45
ans dans chaque branche parentale. L'influence de la structure familiale et
les probabilités de mutation selon les modèles de Couch, Myriad
et BRCAPRO ont été évaluées par régression
logistique multiple par étapes. La sensibilité et la
spécificité du modèle ont été
estimées et les courbes ROC (Receiver Operating Characteristic) ont
été établies.
Résultats 153 cas (50%) ont montré une structure
familiale limitée. Des mutations BRCA ont été
détectées chez 13.7% de participantes ayant une structure
familiale limitée, contre 5.2% chez celles ayant une structure
familiale adéquate. La structure familiale s'était
montrée un prédicteur significatif de l'état mutationnel
(rapport de côtes, 2.8, intervalle de confiance 95%, 1.19-6.73, P=.02).
Malgré l'absence de modèles performants, les analyses ROC ont
montré que le résultat du BRCAPRO, corrigé par un indice
de probabilité prenant en compte la structure familiale, était
le prédicteur le plus efficace de l'état mutationnel des
gènes BRCA (aire sous la courbe 0.72, intervalle de confiance 95%,
0.63-0.81, P?0.001) pour les cas isolés de cancer du sein.
Conclusions La structure familiale peut affecter la précision
des modèles de prédiction de mutations. La recommandation de
tests génétiques devrait s'étendre aux cas isolés
de cancer du sein dans les structures familiales limitées et il est
nécessaire d'incorporer la suivie généalogique de ce
paramètre comme une variable dans les modèles de
probabilité.
JAMA.
2007;297:2587-2595
Les mutations germinales BRCA1 et BRCA2 augmentent significativement
le risque de cancer du sein (50%-85%) et de cancer de l'ovaire (16%-50%) chez
la
femme.1-5
Il est important de reconnaître les cas de cancer à
déterminant BRCA du fait du risque élevé, jusqu'à
40% en absence d'ablation des ovaires ou de traitement au tamoxifène,
de développer un nouveau cancer primitif dans les 10 ans suivant le
diagnostic
initial.6 Le
risque de cancer de l'ovaire sur les 10 ans est également important
(6%-12%).7
Une mastectomie prophylactique est proposée aux patientes
présentant un cancer du sein localisé et porteuses d'une
mutation BRCA; l'ovariectomie est également
conseillée.8,9
L'identification de sujets appropriés pour les tests de
prédisposition génétique au cancer n'est pas facile. Le
consensus général (American College of Medi¬cal Genetics,
National Comprehen¬sive Cancer
Network11-14)
est de considérer inappropriée l'application des tests BRCA aux
femmes non malades dans la population générale.
Cependant, la position est moins claire pour les cas de cancer du sein ou
de l'ovaire en stade précoce, sans antécédent familial.
Du fait de leur mode de transmission autosomique dominante, on estime que la
moitié des porteurs de mutations BRCA sont des hommes. Cependant, la
reconnaissance de ce modèle d'hérédité est souvent
compliquée par la très faible pénétrance (<6%)
du cancer du sein associé aux allèles BRCA chez les hommes dans
une famille où il y a peu de femmes suffisamment âgées
pour exprimer la maladie (cancer du sein ou de
l'ovaire).15,16
La structure familiale est souvent limitée par l'absence de tantes
paternelles, mais la mortalité prématurée et la tendance
à la famille réduite sont également des facteurs
limitants.
La plupart des modèles statistiques permettant d'estimer la
probabilité, pour un individu, d'être porteur d'une mutation BRCA
délétère, ont été construits à
partir de données provenant de familles
multiples.17-19
Les modèles intègrent généralement la
généalogie, l'âge à l'apparition de la maladie et
l'ascendance.20-23
Se basant sur l'égalité des apports génétiques
paternel et maternel, nous avons émis l'hypothèse d'une possible
sous-estimation des << indicateurs cas isolés >> par ces
modèles, à savoir des femmes présentant une structure
familiale limitée (moins de 2 parentes ayant vécu au delà
de 45 ans dans chaque branche), ayant un cancer du sein en stade
précoce et aucun antécédent familial de cancer du sein et
de l'ovaire. Si elle s'avère exacte, une méthode d'estimation
plus précise de la probabilité de mutations BRCA pourrait
être nécessaire.
Cette étude a été menée
pour1
évaluer l'hypothèse d'une prévalence plus
élevée de mutations BRCA dans les cas isolés de cancer en
stade précoce, impliquant une structure familiale limitée, par
rapport aux cas à structure familiale adéquate;
et2 comparer
les caractéristiques prédictives de 3 modèles de
prédiction couramment utilisés, par rapport à celles de
la structure familiale dans la prédiction des mutations BRCA.
METHODES
Echantillon de l'étude
L'échantillon de l'étude était composé de
femmes ayant consulté pour un test de prédisposition
génétique au cancer dans une consultation destinée aux
patients à haut risque du City of Hope Cancer Screening &
Prevention Program Network, à Duarte, Californie. Lors de leur
consultation initiale, elles ont toutes été invitées
à participer à la mise en place d'un registre prospectif de
cancer héréditaire; 98% ont accepté et fourni un
consentement éclairé par écrit. Sur les 1543 femmes
passées par le Cancer Screening & Prevention Program Network pour
un dépistage de mutations BRCA, nous en avons identifié 306,
diagnostiquées pour un cancer du sein avant 50 ans, et qui n'avaient
aucun cas familial de cancer du sein ou de l'ovaire chez des parentes au
premier ou second degré.
Estimation de la probabilité antérieure de mutation BRCA
Une histoire familiale détaillée sur 3 à 5
générations est établie par un
oncogénéticien expérimenté lors de la
première séance du test. Selon l'histoire familiale
rapportée par la participante et les informations disponibles dans son
dossier médical, la probabilité qu'elle puisse être
porteuse d'une mutation BRCA délétère est calculée
à partir des trois modèles les plus utilisés: Myriad,
Couch et
BRCAPRO.20-22
Le modèle Myriad est une série de tableaux de
probabilité de mutation, catégorisées en fonction de
l'âge à l'apparition du cancer du sein (<50 ou >50),
l'incidence de cancer de l'ovaire chez le patient et/ou les parents du premier
ou second degré, et l'ascendance juive ashkénaze basée
sur des données de tests provenant d'un laboratoire commercial
privé (Myriad Genetic Laboratories Inc, Salt Lake City, Utah).
Publiées à l'origine par Frank et al, ces tableaux sont
périodiquement mis à jour en ligne (disponibles sur
http://www.myriadtests.com/provider/brca-mutation-prevalence.htm;
la version utilisée pour cette étude, Myriad BRCA1/2 Mutation
Prevalence Guide, version 1.1, a été mise à jour le 28
juin, 2005).
La probabilité de mutation BRCA1 dans le modèle de Couch est
basée sur l'âge moyen à l'apparition du cancer du sein
dans une famille, la présence ou non de cancer de l'ovaire, et
l'ascendance juive
ashkénaze.20
Portant à l'origine uniquement BRCA1 à l'origine, des
données de génotypage pour BRCA2 ont par la suite étaient
publiées pour la même cohorte, où elles
représentaient le tiers des mutations. Pour estimer BRCA2 dans cette
étude, nous avons modifié la probabilité attendue pour
BRCA1 d'un facteur 1.33 (correspond aux données publiées dans
l'analyse combinée de la cohorte initiale). Cette approximation est la
plus couramment utilisée même si elle n'est pas optimale.
BRCAPRO est un logiciel employant le modèle Bayesien et utilisant
l'histoire familiale de cancer du sein et de l'ovaire pour calculer la
probabilité que ceux-ci soient attribuables à des mutations
BRCA1 ou BRCA2.22 Les variables clés incluent la prévalence des
mutations dans la population, la pénétrance en fonction de
l'âge, et l'ascendance juive ashkénaze. La version BRCAPRO de
CaGene version 4.0 (Université de Texas Southwestern Medical Center,
Dallas, Texas) a été utilisée pour cette étude. Si
l'une des deux branches parentales présentait une ascendance juive
ashkénaze, des tableaux (Couch ou Myriad) ou des calculs (BRCAPRO)
spécifiques aux sujets répondant à ce critère
étaient utilisés.
Classification de la structure familiale en tant que limitée ou adéquate
Pour créer la variable correspondant à la structure
familiale, nous avons analysé l'histoire familiale de chaque
participante pour déterminer si elle présentait une structure
familiale limitée dans l'une ou l'autre des branches parentales. Une
structure familiale limitée était définie comme un nombre
inférieur à 2, de parentes du premier ou second degré
ayant survécu au-delà de 45 ans, dans n'importe laquelle des
deux lignées parentales. Dans le cas contraire, la participante
était considérée comme ayant une structure familiale
adéquate (FIGURE 1). Le
choix de l'âge, 45 ans, était basé sur la
pénétrance attendue du cancer lié aux mutations BRCA,
spécifique à l'âge.1,2 En cas d'indisponibilité de
cette information, les participantes étaient classées comme
étant limitées sur les deux branches parentales. La
définition de la structure familiale a été posée
avant l'initiation d'une quelconque analyse et n'a pas variée au cours
de l'étude.
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Figure 1.. Structure familiale limitée et adéquate
AVM indique un accident de véhicule motorisé. L'âge
à l'évaluation des risques, à l'apparition de cancer ou
au décès est indiqué sous chaque individu.
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Dépistage de mutations BRCA
Les examens génétiques ont été
réalisés par Myriad Genetic Laboratories Inc sur la base des
techniques standards qu'ils utilisent commercialement. Pour 261 participantes,
l'examen comportait un séquençage total de tous les exons et des
régions non codantes BRCA1 et BRCA2 et, au début 2004, de 5
réarrangements génomique spécifiques dans BRCA1
(154/261). Quarante-cinq participantes d'origine juive ashkénaze ont
été uniquement testées pour les mutations à effet
fondateur juive ashkénaze (185delAG et 5382insC dans BRCA1 et 6174delT
dans BRCA2) et 16 ont eu un séquençage totale; 10 du fait d'une
ascendance juive ashkénaze partielle et 6 du fait de résultats
négatifs pour les mutations à effet fondateur.
Analyse des données
Les analyses statistiques ont été réalisées
avec le logiciel SPSS, version 11.0 (SPSS Inc, Chicago, Illinois). Les
statistiques descriptives ont été réalisées en
utilisant le test t pour échantillons indépendants, ou l'analyse
de variance à un facteur. Les variables nominales ont été
analysées avec le test X2 (avec ou sans correction) ou le
test exact de Fisher. Tous les tests étaient bilatéraux avec
 =0.05. En vue des analyses, les participantes étaient
classées comme ayant une structure familiale limitée si l'une
des deux lignées était limitée; une structure
adéquate nécessitait une structure adéquate pour les deux
lignées parentales. Le pouvoir prédictif de chaque modèle
et de la structure familiale ont été évalués en
employant une régression logistique multiple, réalisé pas
à pas, avec la structure familiale (adéquate = 0, limité
= 1), les probabilités des modèles Myriad, de Couch et de
BRCAPRO, incluses comme covariables dans le suivi de la classe d'âge
(<40 ou >40 ans à la pose du diagnostic de cancer du sein), et
l'ascendance juive ashkénaze (non = 0; oui = 1).
Des courbes ROC étaient réalisées pour évaluer
la qualité ou la performance de chaque modèle. De façon
générale, plus l'aire sous la courbe est importante, meilleures
sont les caractéristiques de performance.
Aucune des participantes n'a été classée de
façon empirique comme ayant un cancer du sein ou de l'ovaire
héréditaire, du fait d'un mode de sélection ciblant les
cas isolés de cancer du sein en stade précoce, sans
antécédent familial au premier ou au second degré. De ce
fait, les participantes ayant des résultats peu informatifs (saines ou
porteuses de variantes non-classées dont l'importance n'est pas connue)
ont été réunies pour les tests  2, de
régression logistique multiple pas à pas et, la
génération de courbes ROC.
Une analyse de régression linéaire multiple a
été effectuée, régressant la mutation (pas de
mutation ou variantes d'importance inconnue = 0 et mutation = 1) sur les
probabilités BRCAPRO et la structure familiale (adéquate = 0;
limité = 1), afin de déduire les facteurs de correction
permettant d'ajuster les résultats issus du BRCAPRO en fonction de la
structure familiale. La régression a été
réalisée séparément pour 4 sous-groupes
formés à partir de l'échantillon: non juive
ashkénaze ayant moins de 40 ans à la pose du diagnostic, non
juive ashkénaze ayant 40 ans ou plus à la pose du diagnostic,
juive ashkénaze ayant moins de 40 ans à la pose du diagnostic et
juive ashkénaze ayant 40 ans ou plus à la pose du diagnostic.
Les coefficients de régression (β) et constante (origine) non
standardisés ont été utilisés pour créer un
indice de probabilité corrigé (IPC) adapté à
chaque sous-groupe, en multipliant la valeur originale pour le BRCAPRO (allant
de 0.1 à 87.6) et la structure familiale (adéquate = 0;
limitée = 1) par son coefficient de régression puis en faisant
la somme des deux avec la constante.
Le pays d'origine des parents et l'ascendance étaient établis
selon la déclaration de la participante lors de la consultation pour
dépistage. Une origine européenne, non-latine et non-juive
ashkénaze était classée comme blanche non-latine. Une
ascendance juive ashkénaze dans une ou les deux branches parentales
était classée comme juive ashkénaze. Hawaïennes
natives, insulaires du Pacifique, originaires du Proche ou du Moyen-Orient et
amérindiennes étaient classées sous autres. Une
ascendance parentale différente était classée comme
mixte.
Basée sur la distribution de mutations
délétères sur l'ensemble de l'échantillon et dans
chaque sous-groupe étudié, une puissance statistique au moins
égale à 80%, avec un intervalle de confiance de 95% (P=0.05) a
été atteinte pour l'analyse du tableau de contingence de
l'association à la structure familiale, pour l'ensemble de
l'échantillon (N=306) et le sous-groupe non juive ashkénaze
(n=245). Quinze participantes manquaient au sous-groupe de moins de 40 ans
(n=185) pour atteindre une puissance de 81%. Trente-neuf manquaient à
celui des 40 ans et plus (n=121) pour avoir une puissance de 82%.
RESULTATS
Caractéristiques
Les caractéristiques des échantillons sont décrites
dans le tableau 1. La majeure
partie de l'échantillon (n=161 [53%]) était composée de
blanche, non-latines, 20% avaient des origines juives ashkénazes.
L'âge moyen de l'ensemble de la cohorte au recrutement (consultation
pour dépistage) était de 40.7 ans. La moyenne d'âge peu
élevée lors du diagnostic est typique des populations
référées vers les consultations de prise en charge de
sujets à risque: 37.7 ans (écart type 5.9 ans; étendue,
22-49 ans). Dixneuf des participantes (6.2%) avaient un cancer du sein
bilatéral. Aucune différence significative n'existait au niveau
de l'âge par rapport à l'état mutationnel, à la
pose du premier diagnostic de cancer.
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Tableau 1.. Caractéristiques des participantes
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Probabilités a priori de mutations BRCA
Pour l'ensemble de la cohorte, la probabilité moyenne d'une mutation
BRCA était au minimum deux fois plus élevée pour le
modèle de Couch (20.4%; DS 10.9%; étendue 6.7%-63.7%) par
rapport aux modèles Myriad (8.0%; DS, 2.1%; étendue, 6.9%-12.2%)
et BRCAPRO (7.3%; DS, 14.1%; étendue, 0.1%-87.6%)
(TABLEAU 2).
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Tableau 2.. Probabilités de mutations BRCA pré-tests, utilisant 3
modèles de prédiction et en fonction de la structure
familiale.
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La probabilité moyenne de mutation chez les participantes d'origine
non juives ashkénazes (n=245) était de 6.9% au modèle
Myriad (DS 0, extrêmes, 6.9%-6.9%), 16.4% (DS, 5.8%; étendue,
6.7%-23.1%) pour le modèle de Couch, et 3.4% (DS, 7.8%; extrêmes,
0.1%-59.9%) pour BRCAPRO. Pour les participantes d'ascendance juive
ashkénaze (n=61), la moyenne prédite de probabilité de
mutation était de 12.2% pour le modèle Myriad (DS, 0%;
extrêmes, 12.2%-12.2%), 36.4% (DS, 11.7%; extrêmes, 24.9%-63.7%)
pour le modèle de Couch, et 23.3% (DS, 21.0%; extrêmes,
0.3%-87.6%) pour BRCAPRO. Les probabilités estimées a priori
étaient significativement plus élevées pour les
participantes d'ascendance juive ashkénaze par rapport aux autres
participantes pour le modèle Myriad (12.2% vs 6.9%; t60= -10777.67;
P<0.001), le modèle de Couch (36.4% vs 16.4%; t68 = -19.05;
P<0.001), et le modèle BRCAPRO (23.3% vs 3.4%; t64=-7.27;
P<0.001) (n=306 pour tous les tests, mais le degré de liberté
a été réduit par la nécessité d'appliquer
le test d'inégalité des variances).
Dépistage de mutations BRCA
Au total, 29 participantes (9.5%) ont exhibé une mutation
délétère (18 dans BRCA1 et 11 dans BRCA2), 23 (7.5%) une
ou plusieurs variantes non-classées, et 254 (83.0%) ont eu des
résultats négatifs (Tableau
1). Sur les 45 participantes évaluées pour les
mutations ayant un effet fondateur chez les juives ashkénazes, 6
étaient porteuses d'une mutation BRCA à effet fondateur. Deux
des 10 participantes chez lesquelles le gène BRCA a été
totalement séquencé à cause d'une ascendance juive
ashkénaze partielle, ont présenté une mutation BRCA
délétère. Ce type de mutation était absent chez
les 6 participantes d'ascendance juive ashkénaze chez lesquelles un
séquençage totale des gènes BRCA a été
réalisé après des résultats négatifs
à la recherche de mutations à effet fondateur; toutefois un
sujet portait une variante d'importance non connu dans le gène
BRCA2.
Classification de la structure familiale et son influence sur l'état mutationnel observé
La structure familiale était répartie de façon
égale, d'après notre critère de classification, entre
limitée (n=153) et adéquate (n=153). En comptant les 8
participantes adoptées, 26 (8.5%) étaient limitées dans
les deux branches parentales à la fois. Parmi celles limitées
sur une seule branche parentale (n=127), le nombre était plus
élevé du côté paternel (n=86 [67.7%]) que maternel
(n = 41 [32.3%]) (x12 = 15.95; P< 0.001).
Les probabilités prédites moyennes pour la détection
d'une mutation BRCA sont indiquées dans le
Tableau 2 pour les
modèles Myriad, de Couch et BRCAPRO, et stratifiées selon la
structure familiale et l'âge à la pose du diagnostic de cancer.
L'association entre la structure familiale et le fait d'être porteuse de
la mutation ou non était significative pour l'ensemble de
l'échantillon (X2 [avec correction de continuité] =
5.48; P=0.02), avec un pouvoir prédictif de mutation plus important
pour la structure familiale. Cette même tendance avait été
observée (non significative, probablement à cause
d'échantillons trop petits) pour des cas diagnostiqués avant
l'âge de 40 ans et, plus prononcée, pour les sujets situés
entre 40 et 49 ans à l'apparition du cancer et dont 7 sur 9 porteuses
d'une mutation BRCA avaient une structure familiale limitée
(Table 3). De même, une
évaluation individualisée montre que plus de porteuses d'une
mutation BRCA avaient une structure familiale limitée
indépendamment de l'ascendance juive ashkénaze. L'effet de la
structure familiale demeure significatif (X21=4.368, P = 0.04)
après l'exclusion des cas de cancer du sein bilatéral (n=19; 8
mutations positives et 11 mutations négatives).
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Tableau 3.. Association entre l'état d'une porteuse de mutation BRCA et la
structure familiale.
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En se basant sur une régression logistique multiple pas à
pas, les participantes ayant une structure familiale limitée avaient
2.8 fois plus de chance d'être porteuses d'une mutation BRCA que celles
ayant une structure familiale adéquate (rapport de côtes [RC]
2.8; intervalle de confiance [IC] 95%, 1.2-6.7; P=0.02), principalement
à cause d'une structure familiale paternelle limitée (<50 ou
>50). Le RC pour le modèle BRCAPRO n'était pas marquant (RC
1.03; IC 95%, 1.01-1.05; P=0.002). Les deux autres prédicteurs
évalués (classe d'âge et modèle de Couch)
n'étaient pas notables.
Les valeurs prédictives positives et négatives, la
sensibilité, et la spécificité de la structure familiale
limitée ont été comparées à chaque
modèle (Myriad, de Couch, et BRCAPRO) utilisant un seuil de
probabilité de 10% (Tableau
4). La structure familiale et le BRCAPRO ont montré des
valeurs prédictives positives et négatives comparables chez les
participantes d'ascendance juive ashkénaze, et étaient meilleurs
que le modèle de Couch dans tous les sous-groupes. D'un point de vue
clinique, l'équilibre entre la sensibilité (66.7%) et la
spécificité (53.6%) soutenaient le mieux la structure familiale
chez les participantes non juives ashkénazes
(Tableau 4), où le
BRCAPRO était le moins sensible.
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Tableau 4.. Comparatif des performances des modèles*
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Pour notre échantillon, les modèles Myriad, de Couch et
BRCAPRO avaient tendance à surestimer la vraisemblance d'une mutation
si la structure familiale était adéquate et à la
sous-estimer si celle-ci était limitée
(Tableau 2). L'aire sous la
courbe ROC (Figure 2)
était similaire pour la structure familiale et BRCAPRO, et la
différence par rapport au hasard était statistiquement
significative pour la prédiction de mutations (aire sous la courbe ROC
pour la structure familiale 0.62; IC 95%, 0.52-0.73; P=0.03) et pour BRCAPRO,
0.67; IC 95%, 0.57-0.78; P=0.003).
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Figure 2.. Courbes ROC pour les facteurs prédictifs de mutations BRCA
Le modèle à indice de probabilité corrigé
incorpore des facteurs de correction de la structure familiale limitée.
Seuls les 3 derniers modèles ont montré une aire sous la courbe
significativement plus importante par rapport au hasard.
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Obtention des facteurs de correction pour ajuster BRCAPRO en fonction de la structure familiale
Une analyse de régression linéaire multiple a
été menée, avec une régression de la mutation
(absente ou variante d'importance non connue = 0 et présente = 1) sur
la probabilité BRCAPRO et la structure familiale (adéquate=0 et
limitée=1).
La régression a été réalisée
séparément pour 4 sous-groupes: non juive ashkénaze ayant
moins de 40 ans à la pose du diagnostic, non juive ashkénaze
ayant 40 ans ou plus à la du diagnostic, juive ashkénaze ayant
moins de 40 ans à la pose du diagnostic et juive ashkénaze ayant
40 ans ou plus à la pose du diagnostic. Le modèle à deux
variables reflétait de façon significative l'état
mutationnel dans tous les sous-groupes. Chaque variable avait un coefficient
de régression standardisé (poids β), significatif
uniquement pour les participantes non juives ashkénazes avec un cancer
du sein diagnostiqué avant 40 ans. Aucun autre poids β
n'était significatif. Les calculs de l'ICP sont indiqués dans le
Tableau 5.
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Tableau 5.. Facteurs de correction de la structure familiale pour les modifications de
BRCAPRO*
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L'ICP n'est pas, à proprement parler, une probabilité allant
de 0 à 1, mais un indice relatif de la vraisemblance d'avoir une
mutation BRCA. En se basant sur les poids β, la probabilité
BRCAPRO connaît sa plus forte pondération pour les participantes
juives ashkénazes diagnostiquées avec un cancer du sein avant 40
ans, alors que pour la structure familiale, celle-ci s'appliquait aux
participantes juives ashkénazes âgées de 40 ans ou plus
à la pose du diagnostic. L'ICP allait de -0.20 à 0.62
(moyenne=0.10; DS = 0.08) et était corrélé (r=0.73;
P<0.01) au BRCAPRO. Les participantes testées positives pour une
mutation avaient un ICP significativement plus élevé (moyenne =
0.17; DS = 0.13) par rapport aux participantes testées négatives
ou présentant des variantes d'importance non connue (moyenne=0.08811;
DS = 0.07) (t30 = -3.22; P = .003) (n = 304; on ne suppose pas
l'égalité des variances). Les participantes juives
ashkénazes avaient un ICP significativement plus élevé
(moyenne = 0.14; DS = 0.13) par rapport aux participantes non juives
ashkénazes (moyenne=0.09; DS = 0.06) (t67 = -2.94; P = 0.004) (n = 304;
on ne suppose pas l'égalité des variances). Les participantes
avec un cancer du sein diagnostiqué avant 40 ans avaient un ICP
significativement plus élevé (moyenne = 0.11; DS = 0.09) par
rapport à celles diagnostiquées à 40 ans ou plus
(moyenne=0.08; DS = 0.06) (t304 = 3.50; P = 0.001). L'aire sous la courbe ROC
(Figure 2) pour l'ICP
était de 0.72 (P<0.001) pour la totalité de
l'échantillon et allait de 0.68 à 0.79 pour les
sous-groupes.
COMMENTAIRES
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Partant de la plus grande série publiée de dépistage
de mutations BRCA chez des femmes ayant des antécédents de
cancers du sein mais pas d'antécédents familiaux de cancer du
sein ou de l'ovaire au premier ou second degré, nous avons
montré que la probabilité d'une mutation BRCA était
majorée lorsque la structure familiale était limitée,
c'est à dire comportant moins de 2 parentes dépassant les 45 ans
dans l'une ou l'autre des branches parentales. Cette observation concorde avec
le mode de transmission autosomique dominante d'un trait dont l'expression est
limitée par le sexe. Bien que facile à appréhender du
point de vue statistique, la structure familiale limitée est
apparentée au problème des << valeurs manquantes >> et
constitue un facteur limitant pour tous les modèles usités de
probabilités de mutation. Par conséquent, les modèles
plus performants non cités, les procédures d'évaluation
de risque de cancer, et les recommandations pour le dépistage
génétique devraient prendre en compte les cas isolés de
cancer du sein si une structure familiale limitée est
constatée.
Alors les populations antérieures des cliniques pour patients
à risque tendaient à exhiber de nombreux
antécédents familiaux, cette cohorte contemporaine, dans
l'objectif de proposer des tests de dépistage génétique,
comportait plus de cas isolés de cancer du sein en stade
précoce. Certaines recommandations de pratique et directives
générales avancent une probabilité de mutation de 10%
comme seuil pour recommander le dépistage d'une mutation
BRCA14,25,26;
cependant les recommandations du National Comprehensive Cancer Network
suggèrent que même un cas isolé de cancer du sein en stade
précoce peut justifier un test de prédisposition
génétique au cancer, en particulier dans les cas d'ascendance
juive
ashkénaze.11
Par ailleurs, la nouvelle directive de l'American Society of Clinical
Oncology, souligne que la nécessité médicale et le
jugement clinique établis par un oncogénéticien
expérimenté vis à vis d'une susceptibilité de type
BRCA, devraient être les facteurs décisifs plutôt qu'un
seuil numérique
spécifique.12
Nos résultats comportent de nombreuses preuves en faveur des
recommandations allant dans ce sens. Le taux de mutation observé,
13.7%, dans les cas avec structures familiales limitées, dépasse
les seuils typiquement appliqués pour proposer un test
génétique.
La variable structure familiale, dichotomique, pourrait surtout s'appliquer
aux cas répondant partiellement aux critères d'indications de
dépistage, comme les cas isolés de cancer du sein entre 40 et 50
ans. Les modèles de Couch et BRCAPRO ont été
développés dans un contexte plus restrictif des recommandations
d'orientation des patients vers les cliniques pour sujets à risque,
entraînant une prédominance des cas familiaux dans les
populations étudiées. Bien que d'autres modèles
prédictifs existent, les trois employés dans cette étude
sont les modèles de probabilité les plus couramment
utilisés et admis dans les centres de prévention du cancer.
Même si notre modèle n'est peut-être pas
généralisable et demande à être validé dans
d'autres populations cliniques à risque, aucun autre modèle
n'existe pour les cas isolés.
Le problème de la structure familiale limitée n'est pas
inhabituel, notamment à cause des familles de taille réduite,
d'une mortalité prématurée (ex: décès
accidentel) et la perte de données familiales à cause
d'évènements particuliers comme l'Holocauste. Les facteurs
minorant la pénétrance du cancer du sein ou de l'ovaire, comme
la chirurgie prophylactique peuvent également compliquer la
reconnaissance de traits héréditaires.
Le fait que les modèles utilisés pour estimer la
probabilité de mutation BRCA soient insensibles à la structure
familiale devrait inciter les médecins de santé publique
à la prudence. Il n'est pas surprenant que les estimations du
modèle Myriad n'aient pas varié en fonction de la structure
familiale, dans la mesure où tous les cas concernent des femmes
diagnostiquées avec un cancer du sein avant l'âge de 50 ans, sans
antécédents familiaux, au premier ou au second degré, de
cancer du sein ou de l'ovaire. Les estimations du modèle de Couch,
stratifiées par l'âge d'apparition du cancer sur des
incréments de 5 ans, n'approchaient le taux observé de mutation
que dans les familles à structure limitée et le surestimaient
chez les familles de structure adéquate. Bien que l'ajustement Bayesien
dans le BRCAPRO puisse accroître la précision prédictive
pour une mutation dans une famille comportant de nombreuses femmes (quel que
soit leur antécédent de cancer), notre étude
démontre que ce modèle n'est pas idéalement
calibré pour les cas isolés de cancer du sein. Lorsque la
structure familiale prédisait efficacement l'état mutationnel,
tous les modèles testés séparément montraient des
caractéristiques de courbes ROC sous-optimales. L'ICP, incorporant une
correction du BRCAPRO pour les structures familiales limitées, montrait
de meilleures caractéristiques que n'importe lequel des 3
modèles pris indépendamment, bien que son pouvoir
prédictif ne soit pas non plus optimisé pour permettre un usage
clinique. L'influence de la structure familiale sur le pouvoir
prédictif des modèles et de l'ICP nécessite d'être
validée chez d'autres populations cliniques à risque.
On s'attend à ce que d'autres modèles prédictifs,
moins
usités,17-19
comme le Manches¬ter Scoring System et le modèle BOADICEA (Breast
and Ovarian Analysis of Dis¬ease Incidence and carrier Estimation
Algorithm)27-31
soient également insensibles à une structure familiale
limitée, dans la mesure où ils utilisent principalement des
critères de sélection positifs (ex: nombre de parents avec
cancer), sans corriger le problème de valeurs manquantes,
découlant du manque de sujets féminin à risque dans une
branche parentale donnée. En absence de parents, le zéro est
attribué de façon erronée au lieu de considérer la
valeur comme manquante. Le modèle de Manchester utilise un
système de score pour établir si une famille dépasse une
probabilité seuil de 10% pour une mutation BRCA. Les scores pour les
cancers du sein chez la femme et chez l'homme, les cancers de l'ovaire,
pancréatique et du prostate sont calculés et ajustés en
fonction de l'âge au moment du diagnostic. Un cas isolé de cancer
du sein n'atteint pas le seuil nécessaire pour faire le test, quel que
soit la structure familiale. Le modèle BOADICEA a été
développé à partir d'une analyse de
ségrégation complexe qui utilise le théorème de
Bayes pour estimer la probabilité de mutation à partir de
l'histoire familiale du cancer. Bien que le modèle tienne compte des
cas de cancer du sein et de l'ovaire chez des parents plus
éloignés (3ème degré), il n'échappe pas au
problème de données manquantes cité
précédemment.
Au vu de l'importance de la structure familiale, reflétée par
la limitation de la précision des modèles de probabilités
chez les cas isolés de cancer du sein, et de l'ubiquité du
problème de données manquantes, les bases de données des
modèles de probabilités actuellement disponibles devraient
être ré-analysées, distinguant l'histoire de la structure
familiale en tant que variable séparée.
Des données récentes suggèrent que la
prévalence des mutations BRCA1 est plus élevée que ne le
prédisent les modèles, chez les femmes avec un cancer du sein
"triple négatif" (c'est-à-dire immunocoloration
négative pour les récepteurs de l'œstrogène et de
la progestérone et une absence d'amplification
Her-2/neu).32
L'incorporation de caractéristiques pathologiques (ex: stade
pathologique et état des récepteurs hormonaux) a
été rapportée comme majorant la performance du
modèle BRCAPRO pour les mutations BRCA1dans un échantillon
incluant seulement 15 cas de cancer du sein, sans antécédent
familial de la
maladie.19
Une analyse formelle de la structure familiale en plus des
caractéristiques pathologiques pourrait se révéler utile
pour les études ultérieures.
Même si, pour soutenir une recommandation de dépistage de
mutations BRCA, les généticiens expérimentés et
les spécialistes de la prévention du cancer disposent de la
compétence nécessaire pour aller chercher des indices potentiels
à un degré plus éloigné de parenté
(3ème ou 4ème degré), les oncologistes et les
médecins de soins primaires disposent rarement du temps
nécessaire pour établir et valider une généalogie
au-delà d'un ou de deux générations. Par ailleurs, un
sondage récent a démontré que moins du quart des
professionnels de santé et des étudiants en médecine
connaissent l'importance de l'histoire familiale paternelle dans
l'évaluation du cancer héréditaire du sein, ce qui
implique la nécessité d'une formation médicale continue.
Parallèlement à cette insistance sur l'importance de l'histoire
familiale alors que des techniques comme le test des gènes BRCA se
généralisent en santé publique, il est nécessaire
de mettre en avant les limites des modèles actuels, qui ne prennent en
compte que la parenté au premier et au second degré. Les
médecins de santé publique doivent comprendre les limites
inhérentes à tous les modèles, posées par la
structure familiale.
Etant donnée l'efficacité prouvée de la chirurgie
prophylactique chez les porteurs de mutations BRCA, atteints de cancer
localisé,7,34,38
l'influence de l'état mutationnel sur la décision
médicale chez les patients nouvellement diagnostiqués avec un
cancer du
sein,8,9
et la sensibilité d'une surveillance renforcée à imagerie
par résonance magnétique, nos résultats soutiennent le
dépistage de mutations BRCA chez les femmes avec un cancer en stade
précoce si les résultats peuvent influencer la décision
médicale, quel que soit la probabilité de mutation,
estimée avec les modèles existants.
Ce rapport met en évidence l'influence de la structure familiale sur
les modèles de probabilités pour les mutations, soulignant la
nécessité pour les praticiens de prendre en compte la structure
familiale dans leur décision de proposer ou non un dépistage de
mutations BRCA pour les cas isolés, en stade précoce de cancer
du sein.
Informations sur les auteurs
Correspondance: Jeffrey N. Weitzel, MD, Department of Clinical Cancer
Genetics, City of Hope, 1500 E Duarte Rd, Duarte, CA 91010
(jweitzel{at}coh.org).
Contributions des auteurs: Le Dr Weitzel a eu un accès
complet à toutes les données de l'étude et acceptant la
responsabilité de l'intégrité des données et de
l'exactitude de l'analyse des données.
Conception et schéma de l'étude: Weitzel, Gambol,
MacDonald
Recueil des données: Weitzel, Lagos, Cullinane, Gambol,
Blazer, MacDonald
Analyse et interprétation des données: Weitzel,
Lagos, Cullinane, Culver, Palomares, Lowstuter
Rédaction du manuscrit: Weitzel, Lagos, Cullinane, Gambol,
Culver
Revue critique du manuscrit: Weitzel, Lagos, Cullinane, Culver,
Blazer, Palomares, Lowstuter, MacDonald
Analyse statistique: Lagos, Culver
Obtention du financement: Weitzel
Aide administrative, technique ou matérielle: Weitzel,
Lagos, Blazer
Supervision de l'étude: Weitzel, MacDonald
Liens financiers: Aucun rapporté.
Financement/Soutien: Cette étude a
bénéficié du soutien partiel d'une bourse 99-86874 du
California Cancer Research Program de l'University of California et d'une
bourse R25 CA85771 du National Institutes of Health pour le Dr Cullinane et
pour Ms Gambol. Cette étude a également
bénéficié d'un soutien sous la forme d'une bourse du
National Institutes of Health General Clinical Research Center M01 RR00043
attribuée au City of Hope National Medical Center, Duarte, Calif, pour
le recueil et la gestion du registre.
Rôle des sponsors: Les agences ayant finance n'ont joué
aucun rôle dans le schéme et le financement de l'étude,
dans le recueil, l'analyse et l'interprétation des données ni
dans la préparation, la revue et l'approbation du manuscrit.
Présentation antérieure: Cette étude a
été présentée partiellement au meeting annuel de
l'American Society of Clinical Oncology, 31 mai- 6 juin 2003, Chicago, Il.
Remerciements: Nous remercions Gwen Uman, PhD, Vital Research LLC,
Los Angeles, Calif, pour son aide dans l'analyse statistique; City of Hope
Cancer Screening and Prevention Program Network collaborators, Jane Congleton,
MS, RN, CGC, Banner Good Samaritan, Phoenix, Ariz, et Kimberly Banks, MS, CGC,
St Joseph Hospital, Orange, Calif, pour les cas; Sharon Sand, CCRP, City of
Hope, pour son aide à la gestion de la base des données; et Judy
Wong-Toh, City of Hope, pour son aide à la mise en forme du manuscrit.
Le Dr Uman a reçu une compensation grâce à sous-contrat
pour le travail statistique. Les autres personnes n'ont pas de reçu de
compensation.
Affiliations des auteurs: Departments of Clinical Cancer Genetics,
et General Oncologic Surgery, City of Hope, Duarte, Calif. Dr Cullinane est
maintenant au Long Beach Memorial Medical Center, Long Beach, Calif, et Ms
Gambol au Saddleback Memorial Medical Center, Laguna Hills, Calif.
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