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Relation entre le polymorphisme génétique et l’activité fonctionnelle de la paraoxonase-1 (PON1) et le stress oxydatif systémique et le risque cardiovasculaire
Tamali Bhattacharyya, MD, MS;
Stephen J. Nicholls, MBBS, PhD;
Eric J. Topol, MD;
Renliang Zhang, MD, PhD;
Xia Yang, PhD;
David Schmitt, BA;
Xiaoming Fu, MS;
Mingyuan Shao, MS;
Danielle M. Brennan, MS;
Stephen G. Ellis, MD;
Marie-Luise Brennan, PhD;
Hooman Allayee, PhD;
Aldons J. Lusis, PhD;
Stanley L. Hazen, MD, PhD
JAMA. 2008;299(11):1265-1276
RÉSUMÉ
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Contexte La paraoxonase-1 (PON1) est présentée comme ayant des propriétés anti-oxydantes et cardio-protectrices. Mais la relation entre les génotypes et l’activité fonctionnelle de la PON1 d’une part et les mesures systémiques du stress oxydatif et du risque de maladie cardiovasculaire (MCV) d’autre part n’a pas fait l’objet d’études systématiques chez l’homme.
Objectif Étudier la relation entre les déterminants génétiques et biochimiques de l’activité de PON1 et les mesures systémiques du stress oxydatif et du risque de MCV chez l’homme.
Schéma, environnement et participants L’association entre les mesures de l’activité systémique de la PON1 et un polymorphisme fonctionnel (Q192R) entraînant une forte activité de la PON1 avec une MCV prévalente et des événements indésirables cardiaques majeurs futurs (infarctus du myocarde, accident cérébro-vasculaire ou décès) a été évaluée sur 1399 patients consentants soumis à une angiographie coronarienne entre septembre 2002 et novembre 2003 à la Cleveland Clinic. Ces patients ont été suivis jusqu’en décembre 2006. Les concentrations systémiques de plusieurs produits d’oxydation des acides gras à structure définie ont également été mesurées par spectrométrie de masse sur 150 patients équivalents par l’âge, le sexe et l’appartenance ethnique et comparées en fonction du génotype et de l’activité de la PON1.
Principal critère de jugement Relation entre un polymorphisme fonctionnel et l’activité de la PON1 et les indices globaux de stress oxydatif systémique et du risque de MCV.
Résultats Le génotype PON1 a montré des associations significatives et dose-dépendantes (QQ192 QR192RR192) avec une baisse de l’activité de PON1 sérique et une hausse des indices systémiques de stress oxydatif. Les participants porteurs du génotype QQ192 présentaient un risque accru de mortalité, toutes causes confondues, par rapport à ceux porteurs des génotypes RR192 ou QR192 (43/681 décès [6,75 %] pour RR192 et QR192 vs 62/584 décès [11,1 %] pour QQ192 ; risque relatif ajusté : 2,05 ; intervalle de confiance [IC] 95 % : 1,32-3,18), ainsi que d’événements cardiaques majeurs (88/681 événements [13,6 %] pour RR192 et QR192 vs 102/584 événements [18,0 %] pour QQ192 ; RR ajusté : 1,48 ; IC 95 % : 1,09-2,03 ; p=0,01). L’incidence des événements cardiaques majeurs était significativement plus faible chez les participants appartenant au quartile présentant la plus forte activité de PON1 (23/315 [7,3 %]) et 235/324 [7,7 %] pour la paraoxonase et l’arylestérase respectivement) que chez ceux du quartile inférieur (78/311 [25,1 %] et 75/319 [23,5 %] ; p=0,001 pour la paraoxonase et l’arylestérase respectivement). Les risques relatifs ajustés d’événements cardiaques majeurs entre les quartiles de plus forte et de plus faible activité de la PON1 étaient de 3,4 (IC 95 % : 2,1-5,5 ; p=0,001) pour la paraoxonase et de 2,9 (IC 95 % : 1,8-4,7 ; p=0,001) pour l’arylestérase et restaient indépendants dans l’analyse multivariée.
Conclusion Cette étude apporte une preuve directe d’un lien mécanique entre les déterminants génétiques et l’activité de la PON1 d’une part et le stress oxydatif systémique et le risque cardiovasculaire prospectif de l’autre, ce qui suggère un mécanisme potentiel de fonction athéroprotectrice de la PON1.
ARTICLE EN RAPPORT
Cette semaine dans le JAMA-Français
JAMA. 2008;299:1225.
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