COMMENTAIRE PAR J. ERIN STAPLES, MD, PHD, ET THOMAS P. MONATH, MD
La fièvre jaune a longtemps été une des maladies les plus mortelles et les plus redoutées. Avant 1901, l’étiologie et le mode de transmission de la fièvre jaune restaient énigmatiques. Les premières expériences qui ont résolu ces mystères ont été réalisées par Walter Reed et ses confrères au tournant du siècle dernier1 Nous résumons ici les découvertes majeures dans le domaine de la recherche sur la fièvre jaune durant les 100 dernières années et nous réfléchissons sur les importants fossés restants.
Le virus de la fièvre jaune trouve son origine en Afrique et a été apportée dans l’hémisphère occidental à l’époque de l’esclavage, avec la première épidémie rapportée en 1648 dans le Yucatan.2 Pendant les 200 années suivantes, des flambées se sont produites largement en Amérique tropicale, dans les villes côtières d’Amérique du Nord et en Europe.3 A partir du 19è siècle, il a été reconnu que la fièvre jaune ne pouvait pas se transmettre d’individu à individu, mais on attribuait la maladie à tort à des miasmes atmosphériques. En 1881, Carlos Finlay de Cuba a avancé significativement dans le domaine lorsqu’il suggéra que Culex cubensis (connu maintenant comme Aedes aegypti) comme étant responsable de la propagation de la maladie.4 Malgré de nombreuses tentatives, il n’a pas été capable de prouver sa théorie mais elle a servi de base aux recherches de Reed.
A la fin du 19è siècle, les Etats-Unis ont envahi Cuba pendant la guerre avec l’Espagne. Pour chaque soldat qui mourait au combat, 13 mouraient de fièvre jaune.4 Le chirurgien Général George Sternberg envoya Walter Reed, Aristides Agramonte, James Carroll et Jesse Lazear à Cuba pour examiner la cause de la fièvre jaune. Les travaux de Reed ont prouvé que les moustiques Aedes egypti étaient le premier mode de transmission de la maladie et que la fièvre jaune «était causée par un agent filtrable trouvé dans le sang de patients infectés. 1 »
Les travaux de Reed ont conduit le Général William Gorgas à instituer une campagne à la Havane contre le moustique vecteur urbain, éliminant la maladie en 1902. 3 Il a accompli la même tâche 4 ans plus tard au Panama, ce qui a permis de terminer le canal. En 1918, la Fondation Rockefeller a formé une Commission sur la Fièvre Jaune avec le but ultime d’éradiquer la fièvre jaune par l’élimination de Aedes egypti.1 Alors que ces activités précoces étaient au départ couvertes de succès contre la fièvre jaune de forme urbaine (portée par Aedes egypti), le but de l’éradication a été dissipé avec la découverte que la fièvre jaune était une zoonose, maintenue par des espèces de moustiques sylvatiques et des primates non humains dans la jungle amazonienne. 5
Il a fallu plus d’un quart de siècle après l’observation de Reed pour trouver que la fièvre jaune était causée par un agent filtrable avant l’isolement du virus en cause. En 1927, Adrian Stokes isola le virus sur un homme malade du Ghana connu sous le nom d’Asibi.3 En 1930, Lax Theiber a pu identifier un modèle animal plus commode en démontrant que les souris étaient suceptibles d’inoculer le virus dans le cerveau.3 Ceci conduisit au développement d’un test pour neutraliser des anticorps qui a été déployé largement pour des études épidémiologiques et diagnostiques.
Theiler et al. ont fait passer le virus d’Asibi plus de 200 fois dans des cultures de cellules. Le test de cette subculture, désignée 17D, a révélé que le virus était atténué mais pouvait toujours induire une réponse immune chez le singe et l’homme.3 La souche 17D servirait de base pour le vaccin toujours utilisé aujourd’hui et est responsable d’avoir sauvé un nombre incalculable de vies. Pour ces travaux, Theiler a reçu le Prix Nobel en 1951. A peu près au même moment un second virus atténué a été développé d’un XXX différent par une série de passages dans le cerveau de souris XXX le vaccin neurotrope français (VNF). Ce vaccin a été largement utilisé depuis les années 60 en Afrique francophone, ce qui a conduit à la disparition virtuelle de la maladie.6
Ces découvertes précoces ont servi de fondement aux enquêtes suivantes sur la fièvre jaune pendant les dix années qui suivirent. Des avancées furent faites en épidémiologie, écologie, dans les diagnostics, l’étiologie et la prévention de la fièvre jaune. Le test pour neutraliser les anticorps développés par Theiler a permis la délinéation des limites géographiques de la transmission du virus. Les régions tropicales à la fois de l’Afrique et de l’Amérique ont été trouvées comme ayant une transmission endémique du virus, mais la fièvre jaune était notablement absente d’Asie.
Des évaluations écologiques en Afrique identifièrent les moustiques sylvatiques capables de transmettre la maladie. 7, 8 La transmission verticale du virus chez les moustiques, rapportée pour la première fois en 1905, a été confirmée dans les années 70, expliquant la persistance à long terme du virus dans la nature.8 De considérables efforts de recherche ont échoué pour révéler un rôle pour les animaux autres que les primates non humains dans la circulation du virus de la fièvre jaune. 3
En 1960, des tests d’hémagglutination-inhibition et de fixation supplémentaire ont été disponibles, simplifiant la détection d’anticorps du virus de la fièvre jaune. 9 Ces tests ont aussi révélé que le virus de la fièvre jaune était lié de façon antigénique à d’autres arbovirus du groupe B (appelés maintenant Flavivirus, nommés ainsi d’après le prototype du virus de la fièvre jaune, flavus signifiant jaune en latin). Dans les années 70, la détection virale fut améliorée avec le développement de cultures de cellules d’insectes et les techniques d’inoculation pour les moustiques. Enfin, on a développé un dosage d’immunosorption liée à enzyme (dosage immunoenzymatique sur support solide) et une réaction en chaîne de transcription-polymérase inversée, ce qui a simplifié et amélioré encore plus la détection virale et d’anticorps. 10 Des études sérologiques à la fin des années 80 ont révélé que seulement 1 personne sur 7 infectée avec le virus de la fièvre jaune tombait malade. 10 La compréhension du virus et de la base moléculaire de la virulence était avancée par le séquençage du virus vaccin et la souche parente Asibi par Charles Rice et al. 11
Débutant dans les années 40, des campagnes de masse ont été conduites en utilisant le vaccin 17D en Amérique du Sud et une vaccination avec le VNF a été rendue obligatoire en Afrique francophone. 6 Dans les années 50 et 60, des soucis sont apparus concernant le taux élevé d’encéphalites post-vaccinales suivant l’utilisation de VNF chez les enfants, et le vaccin fut abandonné en 1982. 10 Comparé au VNF, il est apparu que des effets secondaires neurologiques graves avec le 17D devenaient rares, et limités presqu’entièrement aux très jeunes enfants, ce qui a conduit à une recommandation pour un usage restrictif chez les enfants de moins de 9 mois. Des enquêtes variées de vaccin 17D ont montré que l’immunité apportée par une simple dose de vaccin est extraordinairement durable, probablement pour la vie, ce qui en fait l’un des vaccins les plus efficaces et les plus effectifs. 10 Dans les années 90, le vaccin 17D a été exploité avec succès comme vecteur vivant pour des gènes d’autres flavivirus, menant à une liste de nouveaux vaccins dans un développement clinique avancé, y compris des vaccins pour prévenir la dengue, l’encéphalite du Japon, et le virus du Nil occidental. 12
Les années 50 ont vu une expansion sans précédent d’activité de fièvre jaune dans les Amériques, avec des cas au Panama pour la première fois en 43 ans. Avant la fin de la décennie, la maladie s’était étendue à travers toute l’Amérique Centrale, en s’arrêtant finalement près de la frontière du Guatemala et du Mexique. 6 Dans les années 60, des épidémies se sont produites à la fois en Afrique et dans les Amériques, causant des milliers de cas en Afrique Occidentale où l’envergure du vaccin avait diminué ou était absente, et en Ethiopie où la maladie n’avait pas été rapportée auparavant. A la fin des années 80, une autre expansion majeure d’activité de fièvre jaune se produisit en Afrique et il y eut 120 000 cas et 24 000 morts rien qu’au Nigéria. 6 Une surveillance écologique de moustiques sylvatiques et de singes a révélé que ces expansions trouvaient leur origine dans une amplification du cycle de la transmission enzootique, mais du point de vue santé publique le problème fondamental était une couverture faible ou non existante avec un vaccin disponible, bon marché et rentable.
Depuis 1988, l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS) et l’Organisation de la Santé Pan Américaine ont promu l’utilisation du vaccin contre la fièvre jaune dans les programmes d’immunisation de routine dans l’enfance. Alors que cette approche aidera à restreindre le nombre de personnes susceptibles dans le temps, elle résultera en une large proportion de population à risque non couverte dans le court terme. Pour aborder cette question, l’OMS a reçu un soutien de fonds de l’Alliance Globale pour les Vaccins et l’Immunisation pour réaliser des campagnes préventives de rattrapage dans les 12 pays d’Afrique de l’Ouest à risque pour la maladie.13 Les taux de couverture de vaccin sont élevés en Amérique du Sud et dans quelques pays d’Afrique, et sont en voie d’augmentation dans de nombreux autres.
Une menace différente résulte du fait que les pays d’Amérique du Sud comprennent des régions dans lesquelles on trouve la fièvre jaune de la jungle et d’autres régions (le long des côtes) où la fièvre jaune est non endémique. La vaccination est pratiquée dans la région endémique mais non dans les zones côtières. Avant les années 70, le moustique vecteur urbain (Aedes egypti) avait été éradiqué d’Amérique du Sud, libérant ces régions côtières de la menace de l’introduction et de la propagation de la fièvre jaune de la jungle au cycle de transmission urbain. Cependant, avec la sénescence du contrôle du moustique et l’immense expansion des villes le long des côtes, ces régions sont de plus en plus à risque. La facilité des voyages internationaux rend aussi possible l’introduction et l’extension de la fièvre jaune dans de nouvelles zones infestées avec les vecteurs compétents Aedes, plaçant théoriquement des parties d’Asie, d’Australie, d’Europe et d’Amérique du Nord à risque. 14 Alors que des flambées dans de nombreuses zones développées peuvent être identifiées et contrôlées rapidement, elles auraient un impact significatif sur l’infrastructure de santé et le système médical autant que de taxer l’approvisionnement limité du vaccin 17D.
Un vide majeur dans la connaissance de la fièvre jaune réside dans la façon de gérer et traiter des patients atteints de cette maladie avec des événements défavorables sérieux liés au vaccin. Le traitement de la fièvre jaune par soin positif est essentiellement inefficace, et les améliorations en soin intensif n’ont pas changé les 50% de taux de létalité. Des efforts pour développer des médicaments anti-viraux pour d’autres flavivirus comme l’hépatite C et la dengue, devraient être étendus pour inclure la fièvre jaune. Des essais de diagnostic rapide, par technologie POCT non encore développés, seront critiques lorsqu’un anti-virus est disponible. De plus, les essais actuels sont incapables de différencier les anti-corps flaviviraux à réaction croisée, limitant ainsi l’utilité des essais pour diagnostiquer définitivement la maladie.
Les interactions complexes entre le virus de la fièvre jaune, les facteurs cellulaires qui contrôlent la réplication, et les systèmes immunitaires innés et adaptatifs sont mal compris. Le travail courant par des immunologistes basiques se concentrent sur certains de ces facteurs, qui peuvent être la clé à la compréhension au fait que seul 1 personne sur 7 tombe malade après une infection naturelle et que 1 personne sur 200 000 développe des événements défavorables viscérotropiques mettant la vie en danger envers le vaccin 17D qui ressemble au type sauvage de la maladie de la fièvre jaune. 10 Juste récemment, un groupe de cas d’événements défavorables viscérotropiques est apparu au Pérou à une incidence jusque là sans précédent. Malgré une enquête intense, cependant, la cause demeure élusive. 15
Il reste de nombreuses questions en suspens au sujet de la maladie de la fièvre jaune, l’agent étiologique, et même à propos de son cycle de transmission naturelle. La menace de flambées urbaines et d’introductions à longue distance augmente. On ne comprend pas pourquoi des améliorations dans la transmission enzootique se produisent et pourtant virtuellement aucune recherche de terrain n’est réalisée dans ce domaine actuellement. Le vaccin 17D a été associé seulement récemment à des événements fatals, dont la pathogénèse est mal connue, et des améliorations de la sécurité du vaccin seront requises. Il n’y a aucun médicament spécifique pour traiter la maladie ou de sévères réactions au vaccin. Alors qu’au cours des 100 dernières années on a appris significativement beaucoup, il est clair qu’il reste encore plus à découvrir au sujet de la fièvre jaune.
Révélations Financières : Le Dr Monath est directeur de Xcellerex Inc., compagnie privée développant un nouveau vaccin contre la fièvre jaune. Le Dr Staples a rapporté n’avoir perçu aucune rémunération.
