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CELEBRATION DE 125 ANS
La maladie de Crohn
Commentaire par Richard S. Blumberg, MD
JAMA. 2008;300(4):439-440
RÉSUMÉ
RESUME DE L’ARTICLE CLINIQUE ORIGINAL
L’Iléite régionale, une entité pathologique et clinique
Burrill B. Crohn, MD; Leon Ginzburg, MD; Gordon D. Oppenheimer, MD JAMA. 1932;99(6):1323-1329
Cet article décrit, les détails cliniques et pathologiques, d’une maladie de l'iléum terminal caractérisé par une inflammation nécrosante et cicatrisante subaiguë ou chronique. Il est rapporté que l'ulcération est accompagnée d'une réaction disproportionnée du tissu conjonctif de la paroi intestinale atteinte, qui entraîne fréquemment une sténose de la lumière et est associée à la formation de fistules multiples.
Cliniquement, la maladie se décrit par des symptômes ressemblant à ceux des colites ulcératives, c’est-à-dire avec fièvre, diarrhée, amaigrissement, et apparition d'une masse dans la fosse iliaque droite exigeant habituellement une résection chirurgicale. L'étiologie est inconnue.
Voir www.jama.com pour le texte complet de l’article original du JAMA.
DANS UN NUMERO DU JAMA DE 1932, CROHN, GINZBURG, ET OPPENHEIMER1 mettaient à jour une nouvelle entité clinique ayant des caractéristiques pathologiques qui étaient précédemment considérées comme anecdotique avec une signification incertaine. 2 Cette maladie, à l'origine appelée iléite régionale, a maintenant pris le nom de Crohn pour identifier la nature de l’auteur principal de ces observations publiées 1 et pour expliquer les manifestations protéiformes maintenant identifiées de ce syndrome clinique qui peuvent impliquer l'appareil gastro-intestinal entier sans restriction à l'iléum comme décrit originellement.
Peut-être plus important, il est opportun de décrire l'entité clinique comme maladie de Crohn (CD) compte tenu du degré d'exactitude remarquable de la description originale, 1 qui reste la base du diagnostic 75 ans après. Dans leur description de 14 cas, Crohn et coll. décrivaient une maladie chronique des jeunes adultes se présentant avec fièvre, diarrhée, et douleur abdominale sourde ou à type de crampes du quadrant abdominal inférieur droit, accompagnés d’une anémie et de symptômes constitutionnels. Ceci était caractérisé sur le plan pathologique par une inflammation transmurale et segmentaire intestinale comprenant des granulomes, des ulcérations linéaires, et un aspect de « pavé rond ». Peut-être, comme une préscience, ils l’ont classé en sous-types, maintenant bien-admis, de l’évolution de la maladie comme ulcératifs (ou inflammatoires), (fibro) sténotique, perforant (avec abcès), ou fistulisant.
Cette article majeur 1 a déclenché, dans le monde entier, un intense intérêt pour cette maladie et particulièrement pour comprendre l'étiopathogénèse qui, dans les dernières 2 décennies, a atteint une intensité remarquable de recherche, avec un niveau de succès qui étonnerait Crohn et ses nombreux disciples. Les premières études (1930-1950) ont concentré l'attention sur la nature familiale du désordre, l'environnement intestinal, la compréhension bourgeonnante de l'immunophysiologie intestinale, et sur les similitudes entre la maladie de Crohn et de nombreuses maladies infectieuses. Au début des années 80, les études ont permis de rejeter un certain nombre de concepts étiologiques (par exemple, allergie alimentaire, psychogénique). Également à cette époque des études ont introduit l’émergence d’un modèle qui reste à examiner impliquant la primauté de la génétique et ses rapports à un système immunitaire unique associé aux intestins et sa relation à la microbiotique commensale normale.
Une compréhension de la nature des maladies inflammatoires des intestins (IBD) incluant la maladie de Crohn et la colite ulcéreuse, une entité clinique associée qui partage des mécanismes biologiques semblables, a été faite d’un coup en raison de l'observation accidentelle que la suppression génétique du récepteur spécifique des cellules T ou de la cytokine interleukine 2 (IL-2) déclenchait une colite spontanée qui ressemblait à une IBD.3,4 Depuis cette observation, des douzaines d'autres manipulations génétiques chez les souris ont montré un effet, soit sur la barrière intestinale des cellules épithéliales ou du système immunitaire avec, comme conséquence, une inflammation intestinale spontanée ressemblant à une IBD.5,6 D'une manière primordiale, dans tous les modèles étudiés, le développement d’une inflammation de type IBD chez les souris dépendait de la microbiotique commensale et spécifiquement de ses composants bactériens. 6 Les recherches sur les mécanismes de l’inflammation dans ces modèles chez la souris ont révélé une compréhension détaillée de l'immunopathogenèse dans laquelle les cellules immunisées innées (cellules dendritiques) identifient de façon incorrecte les antigènes microbiens commensaux comme s’ils étaient pathogènes. Ces mêmes cellules immunitaires innées contrôlent l'activité des d’un ou plusieurs types de cellules T différenciées et agressives, qui sécrètent de très nombreuses cytokines spécifiques de classe (cellules T helper [TH1, TH2, ou TH17]) qui entraînent le déclenchement de maladies de type IBD ressemblant à une maladie de Crohn (cytokines de type 1 et 17) ou à une colite ulcéreuse humaine (cytokines de type 2).5,6
Dans des conditions normales et non inflammatoires, ces modèles chez la souris ont également prouvé que les cellules immunitaires innées (cellules dendritiques) conduisent à d'autres classes de cellules T qui sont anti-inflammatoires ou tolérogéniques (cellules T régulatrices). Ainsi, un conflit entre les voies anti-inflammatoires et pro-inflammatoires qui est de plus dépendant du stress dans les modèles de souris et aussi génétiquement déterminé est en jeu dans les IBD et spécifiquement dans la maladie de Crohn. En outre, au cours des 15 dernières années, des recherches extensives dans des modèles animaux d'IBD ont fourni un modèle concis de la pathogénie de l’IBD qui montre que, chez un hôte génétiquement susceptible, la maladie de Crohn entraîne une identification inadéquate de la microbiotique commensale normale par les composants innés (cellule dendritique) et adaptatifs (cellule T) du tissu lymphoïde de l’intestin.
Des recherches cliniques simultanées chez l'homme ont corroboré l'importance de l'inflammation provenant des cellules immunitaires innées, des cellules TH1, et des cellules TH17 probables dans la pathogenèse de la maladie de Crohn chez l’homme. Ceci se produit en vertu de l'induction de réponses thérapeutiques par administration d’anticorps monoclonaux qui ciblent le facteur de nécrose tumorale, émergeant des cellules immunitaires innées et des cellules TH1, et IL-12 et d'IL-23, facteurs immunitaires innés dérivant des cellules dendritiques qui stimulent les cellules TH1 et TH17 et leur entrée dans le tissu intestinal.7-9 Les observations synonymes chez la souris et chez l’homme sont remarquables et soulignent la future valeur ajoutée du modèle murin en transposant les voies biologiques en des traitements de cette maladie chez l’homme.
Ce n’est, cependant, qu’en 1996 et finalement en 2001 qu'une base génétique de la maladie de Crohn chez l’homme a pu démontrée comme présumée à l'origine par Crohn en 1934,10 en identifiant un gène de la réponse immunitaire innée impliqué dans l'identification bactérienne (domaine 2 d'oligomérisation lié à un nucléotide [NOD2]).11,12 En peu de temps, en s’appuyant sur la description récente du génome humain, les généticiens du monde entier ont identifié approximativement 12 gènes associés à la maladie de Crohn 13 et, dans un avenir proche, 24 à 36 gènes un risque de développement de la maladie de Crohn seront probablement identifiés. En fait, parmi plusieurs maladies communes polygéniques (troubles bipolaires, maladie coronarienne, hypertension, rhumatisme articulaire, diabète de type 1, diabète de type 2), la maladie de Crohn semble être la maladie polygénique dans laquelle la composition génétique de l’hôte est le facteur contributif le plus important à la susceptibilité.14
Ceci ne confirme pas seulement la centralité du risque génétique dans le développement de la maladie de Crohn, mais également identifie et confirme les voies immunobiologiques principales, comme elles avaient été identifiées à l'origine, dans les modèles animaux d'IBD à la base du développement de cette maladie. Ces voies incluent des anomalies de la fonction intestinale de la barrière des cellules épithéliales, de l’immunité innée (par exemple, NOD2), de l’immunité adaptative (par exemple, IL-23R), une autophagie (par exemple, gène 1 de type 16 lié à l’autophagie; ATG16L1), et leurs rapports respectifs au milieu microbien.
Les implications thérapeutiques de ces découvertes sont profondes et étonnamment peuvent être dépassées car des chercheurs dans le monde entier font une course pour être les premiers à séquencer le microbiome intestinal humain (proche du séquençage du génome humain), qui est en grande partie conduite par la nécessité de comprendre la pathogénie des IBD. Puisque le nombre de cellules dans le corps humain est de 10% humain et de 90% de bactéries intestinales, les occasions de comprendre la maladie de Crohn et de nombreuses autres entités cliniques (par exemple, obésité) de façon plus approfondie se pointent à l'horizon.
En résumé, Crohn et coll 1 n'ont pas été « les témoins de l'évolution d'un monstre de Frankenstein » comme Crohn l’avait écrit en 1957, 2 mais plutôt du déclenchement d’investigations approfondies pour comprendre et traiter non seulement la maladie de Crohn, mais aussi un grand nombre d'autres problèmes cliniques immunitaires et liés à des bactéries qui bénéficieront des renseignements dérivant des recherches intensives sur l'étiopathogenèse de la maladie décrite par Crohn et coll. 1
Informations sur les auteurs
Correspondance: Richard S. Blumberg, MD, Division of Gastroenterology, Hepatology, and Endoscopy, Brigham and Women’s Hospital, 75 Francis St, Thorn Bldg 1419, Boston, MA 02115 (rblumberg{at}partners.org).
Liens financiers: Aucun déclaré.
Financement/Soutien: Ce travail a été soutenu par la Crohn's and Colitis Foundation of America et les instituts nationaux de la santé DK44319, DK53056, et DK51362.
Rôle du sponsor: La Crohn's and Colitis Foundation of America et les instituts nationaux de la santé ont soutenu le laboratoire du Dr. Blumberg pour les études se rapportant aux maladies inflammatoires intestinales mais n'ont joué aucun rôle direct dans ce commentaire.
Affiliation de l’auteur: Harvard Medical School, Division of Gastroenterology, Hepatology and Endoscopy, Brigham and Women’s Hospital, Boston, Massachusetts.
BIBLIOGRAPHIE
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ARTICLE EN RAPPORT
Cette semaine dans le JAMA Français
JAMA. 2008;300:363.
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