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Alexander Thompson, MRes, MPhil; Emanuele Di Angelantonio, MD, MSc; Nadeem Sarwar, MRPharmS, MPhil; Sebhat Erqou, MD, MPhil; Danish Saleheen, MBBS, MPhil; Robin P. F. Dullaart, MD, PhD; Bernard Keavney, MD, FRCP; Zheng Ye, PhD; John Danesh, DPhil, FRCP

JAMA. 2008;299(23):2777-2788

RÉSUMÉ
Contexte L'importance de la voie de la CETP (cholesteryl ester transfer protein) dans la maladie coronarienne est incertaine. L'étude des génotypes de la CETP peut aider à mieux comprendre la pertinence de cette voie par rapport au métabolisme des lipides et au risque de maladie coronarienne.

Objectif Evaluer l’association des génotypes de la CETP avec les phénotypes de la CETP, les taux de lipides, et le risque coronaire.

Sources des données Etudes publiées entre janvier 1970 et janvier 2008, identifiées par des recherches sur ordinateur et manuelles dans MEDLINE, EMBASE, BIOS, Science Citation Index, et dans la Chinese National Knowledge Infrastructure Database. Les études précédemment non publiées ont été cherchées en correspondant avec les investigateurs.

Sélection des études Études pertinentes liées principalement à trois polymorphismes communs de la CETP (TaqIB [rs708272], I405V [rs5882], et –629C>A [rs1800775]) et à 3 polymorphismes rares de la CETP (D442G [rs2303790], –631C>A [rs1800776], et R451Q [rs1800777]).

Recueil des données Les informations sur les génotypes de la CETP, les phénotypes de la CETP, les taux de lipides, la maladie coronarienne, et les caractéristiques des études ont été recueillies dans les publications, fournies par les investigateurs, ou les deux.

Résultats Quatre-vingt-douze études avaient des données sur les phénotypes de la CETP, les taux de lipides, ou les deux pour 113 833 participants en bonne santé, et 46 études avaient des données sur 27 196 cas coronaires et 55 338 témoins. Pour chaque allèle A transmis, les personnes ayant le polymorphisme de TaqIB avaient une masse moyenne inférieure de CETP (–9.7% ; intervalle de confiance à 95% [IC], –11.7% à –7.8%), une diminution de l'activité moyenne de la CETP (–8.6% ; IC 95%, –13.0% à –4.1%), des concentrations moyennes plus élevées du cholestérol des lipoprotéines de haute densité (HDL-C) (4.5% ; IC 95%, 3.8%-5.2%), et des concentrations moyennes plus élevées de l'apolipoprotéine AI (2.4% ; IC 95%, 1.6%-3.2%). Le profil des résultats a été très similaire pour les polymorphismes I405V et –629C>A. Les rapports combinés de cotes par allèle (OR) de maladie coronarienne étaient de 0.95 (IC 95%, 0.92-0.99) pour TaqIB, de 0.94 (IC 95%, 0.89-1.00) pour I405V, et de 0.95 (IC 95%, 0.91 - 1.00) pour –629C>A.

Conclusions Trois génotypes de la CETP associés à une inhibition modérée de l’activité de la CETP (et, en conséquence, à des taux légèrement plus élevés de HDL-C) montrent une faible inversion de des associations avec le risque coronaire. Les OR de maladie coronarienne étaient compatibles avec les réductions attendues du risque que l’on observe avec des augmentations équivalentes de concentration du HDL-C dans les études prospectives disponibles.

Les études d'observation et expérimentales menées chez l'homme et l’animal ont encouragé le développement d’agents pharmacologiques qui augmentent les taux de cholestérol des lipoprotéines de haute densité (HDL-C) dans la prévention de la maladie coronarienne.^1-8 Ces agents incluent les inhibiteurs de la CETP (cholesteryl ester transfer protein), une protéine qui facilite l'échange des cholestéryl esters des triglycérides entre le HDL et les lipoprotéines riches en triglycérides. ⁵ Un inhibiteur de la CETP, le torcetrapib, augmente les taux de HDL-C d’au moins 60%,⁹ mais entraîne un taux excessif de décès et d’événements cardio-vasculaires dans l’essai ILLUMINATE. ¹⁰ Bien que les raisons exactes de l'échec du torcetrapib demeurent incertaines, ^11-16 l'étude des génotypes de la CETP peut aider à savoir si d'autres tentatives de prévention de la maladie coronarienne par inhibition de la CETP sont justifiées. Les études d'association génomique récentes montrent que les génotypes de la CETP sont associés aux taux de HDL-C plus fortement que tous les autres loci du génome. ^17,18 En outre, alors qu'il peut être difficile de bien distinguer l'effet d'un agent pharmacologique sur la voie de la CETP de n'importe quel effet « hors cible » sur d'autres voies, des génotypes particuliers de la CETP devraient avoir des influences plus spécifiques, notamment sur la masse et l'activité de la CETP.

Une méta-analyse antérieure de 10 études ¹⁹ sur l'association entre la CETP et le risque coronaire s’était centrée sur 1 seul génotype de la CETP pour un total de 13 677 participants, dont 2857 cas coronaires. La ré-analyse actuelle des associations de 6 génotypes de la CETP avec les phénotypes de la CETP, les taux de lipides circulant, et avec le risque coronaire utilise les approches suivantes pour optimiser la puissance et pour réduire au minimum les biais : (1) nous rapportons des méta-analyses mises à jour sur la relation génotypes de la CETP, masse et activité de la CETP, HDL-C, cholestérol des lipoprotéines de basse densité (LDL-C), triglycérides, et apolipoprotéines AI et B (concernant des données sur 113 833 participants de 92 études) ; (2) nous rapportons une mise à jour des méta-analyses sur la relation entre génotypes de la CETP et critères coronaires (comportant des données sur 27 196 cas coronaires et 55 338 témoins de 46 études), incluant des données tabulaires cherchées auprès des investigateurs pour compléter et mettre à jour les données publiées; (3) nous avons contacté les principaux investigateurs d’études génétiques plus importantes d’association de variants autres que la CETP pour chercher les données non rapportées ; et (4) nous avons comparé l'association entre les augmentations génétiquement médiées des concentrations de HDL-C et le risque coronaire avec celles prévues en cas d’augmentation équivalente des concentrations de HDL-C dans les études prospectives disponibles.

METHODES
Sélection des études

Nous avons cherché les études publiées entre janvier 1970 et janvier 2008 sur les associations entre les génotypes de la CETP (numéro d'accession de GenBank NM_000078) et la masse et l'activité de la CETP, les concentrations de HDL-C, de LDL-C, des triglycérides, ou des apolipoprotéines AI et B, ou le risque d'infarctus du myocarde (défini par la surveillance multinationale de l'Organisation Mondiale de la Santé des tendances et des causes déterminantes dans les critères de maladie cardio-vasculaire [MONICA]) ²⁰ ou les sténoses coronaires angiographiques (définies comme 50% d'artères coronaires ou 1 artère coronaire majeure). Pour les marqueurs des lipides, les données ont été employées seulement chez des personnes apparemment en bonne santé (personnes sans maladies coronariennes connues ou anomalies cliniques coronaires ou autres troubles des lipides) ayant des données au moins sur 1 génotype approprié. Les recherches électroniques, non limitées à l'anglais, ont été faites sur MEDLINE, EMBASE, BIOS, Science Citation Index, et la Chinese National Knowledge Infrastructure Database, et complétées en analysant les bibliographies des articles identifiés pour toutes les études appropriées et les articles synoptiques (y compris de méta-analyses), en faisant des recherches manuelles dans des journaux appropriés, et en correspondant avec les auteurs des études incluses. Les recherches sur ordinateur ont combiné la recherche de termes liés au génotype de la CETP (cholesteryl ester transfer protein, cholesterol ester transfer protein, CETP, gene, genes, loci, polymorphi*, allel*, phenotyp*, SNP*, RFLP*, chromosom*, variant, mutat*), phénotypes des lipides (HDL, LDL, triglycerides, apolipoproteins), et de la maladie coronarienne (myocardial infarction, atherosclerosis, coronary heart disease, coronary stenosis) sans restriction de langage (FIGURE 1).

Voir une version plus large (61K): [dans cette fenêtre] [dans une nouvelle fenêtre]   Figure 1. Distribution de l’étude CETP correspond à Cholesteryl Ester Transfer Protein. a Ces études tendant à être plus petites, elles ont comporté seulement un total d’environ 3% du nombre global de cas coronariens inclus dans cette revue, et seulement un total d’environ 8% du nombre global des participants inclus dans l'analyse des concentrations en lipides.

Recueil des données

Les informations ont été enregistrées pour TaqIB (rs708272), I405V (rs5882), –629C>A (rs1800775), D442G (rs2303790), –631C>A (rs1800776), et R451Q (rs1800777). Les données suivantes ont été extraites indépendamment par 3 investigateurs (S.E., D.S., et Z.Y.), employant un protocole précédemment décrit ²¹ : fréquences des génotypes suivant les critères catégoriels des maladie ; moyenne et écart-type des marqueurs des lipides suivant le génotype ; âge moyen des cas ; proportions d’hommes et de sous-groupes ethniques (définis par des personnes d'ascendance continentale européenne blanche, de l'Est Asiatique, ou autre [Asie du Sud, Moyen-Orient, Sud-Américain, et Nord-Africains]) ; le statut à jeun ou non et les méthodes de test. Les désaccords étaient résolus par discussion et par adjudication d'un quatrième auteur (A.T.). Nous avons employé les informations les plus à jour dans les cas de publications multiples. Nous avons complété les données publiées par une demande de données tabulaires (1) aux auteurs des études publiées, (2) aux investigateurs de 75 études non publiées mais potentiellement appropriées ayant inclus au moins 500 cas de maladie coronaire ou au moins 1000 participants en bonne santé énumérés dans les méta-analyses publiées ^21-25 sur d’autres variants que ceux de la CETP, et (3) aux auteurs d’études d’association génomique larges ayant des critères appropriés.^26,27

Analyse statistique

Les analyses ont été effectuées par l'utilisation de comparaisons dans l’étude pour limiter les biais possibles, prenant en compte les études qui avaient employé des méthodes admises et vérifiées de génotypage, d’analyse des lipides et de critères coronaires (tel que décrit ci-dessus). Les principales analyses étaient pré-spécifiées pour les modèles génétiques codominants. Les rapports récapitulatifs de cotes (OR) de maladie coronarienne et les taux moyens des marqueurs lipidiques (et les différences des taux moyens en comparaison des homozygotes communs) ont été calculés par l'utilisation d’un modèle des effets aléatoires qui incluait l'hétérogénéité inter-étude (avec des analyses de sensibilité utilisant des modèles à effets fixes). Pour permettre une comparaison de l'importance des associations avec plusieurs marqueurs lipidiques et phénotypes de la CETP, les associations ont été également présentées sous la forme de différences de pourcentage per-allèle (calculées en référence au taux moyen pondéré de chaque marqueur chez les homozygotes communs). Pour les études ayant comparé un seul groupe témoin à la fois avec l'infarctus du myocarde et les cas de sténose coronaire (sans chevauchement), nous avons évité un double comptage en analysant séparément l'infarctus du myocarde et les cas de sténose coronaire avant de les combiner dans un seul groupe maladie coronarienne. L'uniformité des résultats dans les études a été évaluée à l’aide d’un test statistique I².²⁸ L'hétérogénéité a été évaluée à l’aide d’un test statistique Q et en examinant les groupes pré-spécifiés des caractéristiques de l’étude. La preuve d’un biais de publication a été recherchée à l’aide d’un funnel plot, le test d'Egger, ²⁹ et en comparant les résultats regroupés des études ayant au moins 500 cas coronaires (ou 1000 participants en bonne santé pour les investigations gène-lipides) avec des résultats regroupés d’études plus petites. La preuve d’une déviation de l'équilibre Hardy-Weinberg a été évaluée par des tests du chi-2 utilisant les fréquences des génotypes chez les personnes en bonne santé, avec des analyses de sensibilité à des niveaux de signification de P<0.05 et de P<0.01. Les estimations du risque de maladie cardiaque des Prospective Studies Collaboration¹ ont été utilisées pour calculer les OR attendus de maladie coronarienne correspondant aux augmentations per-allèle des taux du HDL-C observés avec les génotypes de la CETP au cours de cette revue, avec un test chi-2 pour l'uniformité des associations génotype- risque coronaire avec les associations risque coronaire-HDL-C. Toutes les analyses ont été faites en employant la version 10 de Stata (StataCorp LP, College Station, Texas). Tous les tests statistiques étaient bilatéraux à un niveau de signification de P<0.05, sauf indication contraire.

RESULTATS
Au total, 102 études appropriées incluant 147 599 individus ont été identifiées, dont 38 études avec des données tabulaires supplémentaires ou précédemment non publiées (Figure 1, et eTable 1, et eTable 2, disponibles sur www.jama.com).^17,30-165 Quarante-cinq études provenaient d’Europe, 15 d’Amérique du Nord, 29 d’Extrême-Orient (principalement Chine et Japon), 11 d'autres régions, et 2 étaient multinationales. Vingt et une études étaient prospectives et 81 étaient transversales ou cas-témoins. La fréquence des allèles mineurs chez les individus blancs en bonne santé était de 0.42 pour TaqIB (rs708272), 0.35 pour I405V (rs5882), 0.48 pour –629C>A (rs1800775), moins de 0.01 pour D442G (rs2303790), 0.08 pour –631C>A (rs1800776), et 0.04 pour R451Q (rs1800777) (TABLEAU 1). Les études précédentes ont indiqué un linkage presque complet de TaqIB avec –629C>A, mais les autres génotypes de la CETP pris en compte dans cette revue semblent être seulement faiblement corrélés.¹⁶⁶

Voir ce tableau: [dans cette fenêtre] [dans une nouvelle fenêtre]   Tableau 1. Description des génotypes de la CETP inclus dans la revue

Phénotypes de la CETP et taux de lipides

Quatre-vingt-douze études sur les génotypes de la CETP ont été identifiées portant sur 113 833 personnes ayant rapporté la masse de la CETP, l'activité de la CETP, les taux de lipides circulant, ou les trois. ^17,30-148 incluant 36 études fournissant des données supplémentaires ou précédemment non publiées sur 49 502 individus (TABLEAU 2). Parmi les 91 études ayant évalué les associations avec le HDL-C, 7 ont utilisé des méthodes de vérification homogènes pour mesurer les taux de HDL-C, 49 des méthodes non homogènes, et 35 n'ont pas rapporté la méthode de vérification utilisée. Globalement pour chaque allèle A transmis, les porteurs du variant TaqIB avaient une masse moyenne inférieure de la CETP (–9.7% ; intervalle de confiance à 95% [IC], –11.7% à –7.8%), une activité moyenne plus basse de la CETP (–8.6% ; IC 95%, –13.0% à –4.1%), des taux moyens plus élevés de HDL-C (4.5% ; IC 95%, 3.8%-5.2%), des taux moyens plus élevés d'apolipoprotéine AI (2.4% ; IC 95%, 1.6%-3.2%), des taux moyens plus faibles de LDL-C (–0.9% ; IC 95%, –1.6% à –0.3%), des taux moyens plus faibles d'apolipoprotéine B (–0.5% ; IC 95%, –1.1% à 0.1%), et des taux moyens plus bas de triglycérides (–2.0% ; IC 95%, –3.2% à –0.7%) que les homozygotes communs (Figure 2). Globalement, par allèle G transmis, les porteurs du variante I405V avaient une masse moyenne inférieure de la CETP (–5.7% ; IC 95%, –7.5% à –4.0%), une activité moyenne plus basse de CETP (–8.2% ; IC 95%, –17.8% à 1.3%), des taux moyens plus élevés de HDL-C (2.5% ; IC 95%, 1.8%-3.2%), des taux moyens plus élevés d'apolipoprotéine AI (1.6% ; IC 95%, 1.2%-2.0%), et des taux moyens plus bas de triglycérides (–2.1% ; IC 95%, –3.0% à –1.1%) que les homozygotes communs, sans différence perceptible du LDL-C ou des taux d'apolipoprotéine B. Globalement, par allèle A transmis, les porteurs du variant –629C>A avaient une masse moyenne inférieure de CETP (–9.4% ; IC 95%, –13.8% à –5.0%), une activité moyenne plus basse de CETP (–5.9% ; IC 95%, –11.0% à –0.8%), des taux moyens plus élevés de HDL-C (4.9% ; IC 95%, 4.3%-5.4%), des taux moyens plus élevés d'apolipoprotéine AI (1.8% ; IC 95%, 0.7% - 2.8%), et des taux moyens plus bas de triglycérides (–2.1% ; IC 95%, –3.4% à –0.9%) que les homozygotes communs mais sans différence perceptible du LDL-C ou des taux d'apolipoprotéine B. Les données étaient insuffisantes pour faire des estimations informatives par allèle pour D442G, –631C>A, et R451Q (Tableau 2) ; cependant, dans les modèles dominants, elles étaient associées à des différences moyennes du HDL-C respectivement de 13.4% (IC 95%, 9.4% - 17.4%), –0.7% (IC 95%, –2.4% à 1.0%), et –8.8% (IC 95%, –9.7% à –7.9%) comparées à celles des homozygotes communs.

Voir ce tableau: [dans cette fenêtre] [dans une nouvelle fenêtre]   Tableau 2. Résumé des données disponibles sur les génotypes de la CETP, les phénotypes de la CETP, les taux de lipides, et les critères coronariens a

Voir une version plus large (46K): [dans cette fenêtre] [dans une nouvelle fenêtre]   Figure 2. Associations of CETP Genotypes With CETP Phenotypes and Lipid Levels CETP correspond à Cholesteryl Ester Transfer Protein; IC, intervalle de confiance ; HDL-Ccholestérol des lipoprotéines de haute densité ; LDL-C, cholestérol des lipoprotéines de basse densité. Pour convertir les apolipoprotéines AI et B en mg/dl, diviser par 0.01 ; pour convertir le HDL-C et le LDL-C en mg/dl, diviser par 0.0259 ; et pour convertir les triglycécides en mg/dl, diviser par 0.0113. Évaluation d'hétérogénéité : I2 (IC à 95%) pour la masse de la CETP, l'activité de la CETP, le HDL-C, l'apolipoprotéine AI, le LDL-C, l'apolipoprotéine B, et les triglycérides, était respectivement de 66% (39%-81%), 71% (44%-86%), 75% (69%-80%), 66% (46%-78%), 51% (32%-65%), 14% (0%-51%), et 49% (30%-62%) pour TaqIB ; 0% (0%-71%), NA*, 56% (33%-71%), 0% (0%-68%), 24% (0%-58%), 16% (0%-60%), et 0% (0%-49%) pour I405V ; et 71% (17%-90%), NA*, 37% (0%-61%), 36% (0%-78%), 29% (0%-63%), 0% (0%-90%), et 0% (0%-57%) pour –629C>A. NA* indique que les statistiques I2 n'ont pas été calculées quand il y avait seulement 2 études. a Les évaluations regroupées ont été calculées par des modèles d’effets aléatoires. Les évaluations calculées par des modèles à effet fixe sont montrées dans le eTableau 3, disponible sur www.jama.com. b Différences moyennes normalisées. c Calculé concernant le taux moyen pondéré de chaque marqueur chez les homozygotes communs.

Il y avait des preuves d'hétérogénéité dans les associations avec le HDL-C dans les études (TaqIB : I² = 75% ; IC 95%, 69%-80% ; I405V : I² = 56% ; IC 95%, 33%-71% ; –629C>A : I² = 37% ; IC 95%, 0%-61%). Cette hétérogénéité était en partie expliquée par les caractéristiques de niveau des études enregistrées, y compris la population source (TaqIB et –629C>A), appartenance ethnique (TaqIB et –629C>A), la taille de l’étude (I405V), et données obtenues en correspondant avec des investigateurs ou extraites directement à partir des articles publiés (TaqIB) (Figure 3). Une déviation significative de l'équilibre Hardy-Weinberg (P<0.05) a été détectée dans 10 études pour TaqIB (5 études y compris à P<0.01), 2 études pour I405V (les deux études à P<0.01), et 4 études pour –629C>A (dont 2 études à P<0.01), mais leur exclusion n'a pas matériellement changé les résultats. Les analyses par taille d’étude (Figure 3) et les autres tests standards (eFigure disponible sur www.jama.com) n'ont pas montré de preuve irréfutable d’un biais de publication.

Voir une version plus large (100K): [dans cette fenêtre] [dans une nouvelle fenêtre]   Figure 3. Différences moyennes des taux du HDL-C associées aux génotypes de la CETP, groupés selon les caractéristiques enregistrées de l’étude CETP correspond à Cholesteryl Ester Transfer Protein; IC intervalle de confiance; HDL-C, cholestérol des lipoprotéines de haute densité. Pour convertir le HDL-C en mg/dl, diviser par 0.0259. Les tailles des marqueurs de données sont proportionnelles à l'inverse de la variance de la différence moyenne pondérée. Pour le sexe et l'appartenance ethnique, les études ont pu avoir des données de plus d’une catégorie. Des évaluations globales ont été calculées en employant des modèles d’effets aléatoires (les évaluations à effet fixe sont fournies dans le eTableau 3, disponible sur www.jama.com). Plusieurs caractéristiques enregistrées ont expliqué une partie de l'hétérogénéité observée, y compris l'appartenance ethnique (P=0.008), la source de population (P=0.04), et la source des données (P<0.001) pour TaqIB ; la taille de l’étude (P=0.02) pour I405V ; et l’appartenance ethnique (P<0.001) et la source de la population (P=0.007) pour –629C>A.

Résultats coronaires

Quarante-six études fournissaient des données sur 27 196 cas coronaires et 55 338 témoins,^{30-35, 39, 42-45, 51-53, 59, 61, 63-68, 71, 78-81, 85-87, 90, 94, 98-100, 103, 105, 107- 111, 113-115, 117-123, 133, 135, 138-140, 142, 143, 145-148, 150-165} dont 21 études ayant fourni des données supplémentaires ou précédemment non publiées sur 17 187 cas et 38 619 témoins. Trente-trois études ont recruté les témoins dans la population générale, 11 études ont recrutées leurs témoins dans des hôpitaux ou dans des essais cliniques, 2 études ayant employé les deux sources. Les OR combinés de maladie coronarienne était de 0.95 (IC 95%, 0.92-0.99) par allèle A du variant TaqIB. Il y avait une faible hétérogénéité potentielle dans les 38 études disponibles (I²=18% ; IC 95%, 0%-45% ; P=0.17), avec des résultats légèrement plus faibles dans les études plus importantes et dans les études ayant fourni des données par correspondance (P=0.01 et P=0.003, respectivement, pour l’hétérogénéité) (Figure 4). L’OR combiné de maladie coronarienne était de 0.94 (IC 95%, 0.89-1.00) par allèle G du variant I405V. Il y avait une faible hétérogénéité potentielle dans les 18 études disponibles (I²=39% ; IC 95%, 0%-66% ; P=0.04), expliquée pour la plupart par des différences dans le choix des groupes témoins (P<0.001). L’OR combiné de maladie coronarienne était de 0.95 (IC 95%, 0.91-1.00) par allèle A du variant –629C>A. Il y avait une hétérogénéité modérée potentielle dans les 17 études disponibles (I²=32% ; IC 95%, 0%-62% ; P=0.10), dont peu était expliqué par les caractéristiques des études enregistrées.

Voir une version plus large (78K): [dans cette fenêtre] [dans une nouvelle fenêtre]   Figure 4. Génotypes de la CETP et risque coronaire, groupés selon les caractéristiques enregistrées de l’étude CETP correspond à Cholesteryl Ester Transfer Protein; IC, intervalle de confiance. Les tailles des marqueurs des données sont proportionnelles à l'inverse de la variance du log e du rapport de cotes. Pour l'appartenance ethnique, la source des témoins, et les critères évalués, les études ont pu avoir des données de plus d’une catégorie. Pour l'appartenance ethnique, les résultats ne sont pas présentés pour 4 études de TaqIB et 2 études d'I405V et de –629C>A principalement basées chez des non blancs, des Asiatiques en dehors de l’Extrême Orient. Pour les résultats évalués dans TaqIB, les résultats ne sont pas présentés pour une étude qui n'a pas fourni les fréquences de génotype séparément pour les cas d'infarctus du myocarde et de sténose coronaire. Évaluation d'hétérogénéité : TaqIB (I2=18% ; IC 95%, 0%-45%), I405V (I2=39% ; IC 95%, 0%-66%), ou –629C>A (I2=32% ; IC 95%, 0%-62%). L'hétérogénéité observée pourrait être partiellement expliquée par la taille d'étude (P=0.01) et la source des (P=0.003) pour TaqIB et par la source des témoins (P<0.001) pour I405V (autres comparaisons P<0.05 pour chacun). Les évaluations globales ont été calculées en employant des modèles à effets aléatoires; ceux calculés en utilisant des modèles à effet fixe étaient de 0.96 (IC 95%95%, 0.93-0.99) pour TaqIB, 0.95 (IC 95%, 0.92 - 0.99) pour I405V, et 0.95 (IC 95%, 0.91-0.99) pour –629C>A.

Une déviation significative de l'équilibre Hardy-Weinberg (P<0.05) a été détectée chez les témoins de 6 études pour TaqIB (dont 2 études à P<0.01), d’une étude pour I405V (P<0.01), et de 3 études pour –629C>A (dont 1 étude à P<0.01). L'exclusion de ces dernières études n'a pas matériellement changé les résultats. Ceci a été le cas pour les études des phénotypes de la CETP et des taux de lipides, il n'y a pas eu de preuve de biais de publication dans les tests standards (eFigure), à l'exception possible de TaqIB (Figure 4). Les données étaient insuffisantes pour fournir des informations du risque pour les 3 génotypes rares de la CETP. La Figure 5 montre les estimations des associations entre le HDL-C et le risque coronaire dérivés de Prospective Studies Collaboration, ¹ avec une comparaison des OR pour les augmentations de HDL-C par allèle du risque de maladie coronarienne dans les études génétiques comparées aux OR dans les études prospectives sur le HDL-C (pour TaqIB, 0.95 ; IC 95%, 0.92-0.99 contre 0.92 ; IC 95%, 0.91-0.93 ; P pour l’hétérogénéité=0.11 ; pour I405V, 0.94 ; IC 95%, 0.89-1.00 contre 0.95 ; IC 95%, 0.94-0.97 ; P=0.72 ; et pour –629C>A, 0.95 ; IC 95%, 0.91-1.00 versus 0.92 ; IC 95%, 0.91-0.93 ; P=0.19).

Voir une version plus large (25K): [dans cette fenêtre] [dans une nouvelle fenêtre]   Figure 5. Les rapports observés de cotes par allèle pour la maladie coronarienne avec les variants de la CETP versus rapports de cotes sont dérivés des études prospectives disponibles sur les taux de HDL-C CETP correspond à Cholesteryl Ester Transfer Protein ; IC, intervalle de confiance; HDL-C, cholestérol des lipoprotéines de haute densité. Les tailles des marqueurs de données sont proportionnelles à l'inverse de la variance de l'évaluation du log e de l’estimation du risque. Test du chi-2 pour la différence : P=0.11 pour TaqIB, P=0.72 pour I405V, et P=0.19 pour –629C>A. a rapport de cotes par allèle de maladie coronarienne suivant les indications de la Figure 4. b rapports de risque de maladie coronarienne calculée en employant les évaluations de risque de 153 798 participants de 61 études 1 pour une augmentation des taux habituels de HDL-C égaux à ceux observés par allèle pour TaqIB, I405V, et –629C>A (Figure 2).

COMMENTAIRE
L'étude des génotypes de la CETP qui modifient la masse et l'activité de celle-ci peut aider à clarifier l’importance de la voie de la CETP dans le risque métabolique lipidique et de maladie coronarienne. Cependant, certains génotypes particuliers de la CETP étant faiblement associés aux phénotypes de la CETP et aux taux des lipides, des études génétiques fiables peuvent exiger des milliers de participants, dont un grand nombre de patients présentant une maladie coronarienne. En l'absence d’études portant sur un grand nombre d’individus, nous avons conduit une méta-analyse mise à jour sur un total de plus de 147 000 personnes (dont plus de 27 000 cas coronariens). Nous avons démontré que des génotypes communs de la CETP diminuent la masse et l'activité de celle-ci d’environ 5% à 10%, augmentent le HDL-C et l'apolipoprotéine AI d’environ 3% à 5% (ce qui est comparable aux différences observées du HDL-C entre fumeurs et non-fumeurs), et diminuent les triglycérides d’environ 2%. Les associations avec le LDL-C et l’apolipoprotéine B étaient encore plus faibles ou négligeables. Nous avons prouvé que les mêmes génotypes de la CETP qui sont faiblement associés à des taux élevés de HDL-C sont associés faiblement et inversement au risque coronaire. L'importance de la réduction du risque par allèle était compatible avec celle attendue sur la base des associations observées entre les taux de HDL-C et le risque coronaire dans les études prospectives (Figure 5).¹ Comme nous le discutons ci-dessous cependant, la quantité et la qualité des données génétiques disponibles exigent un examen soigneux.

Comparée à une précédente méta-analyse¹⁹ qui ne s’était concentrée que sur les associations du variant TaqIB avec les taux de HDL-C et le risque de maladie coronarienne, notre revue prend en compte 6 génotypes de la CETP, évalue les associations avec plusieurs différents marqueurs lipidiques, et concerne 10 fois plus de données. Ces données fournissent une plus grande puissance que précédemment disponible et doivent réduire la possibilité de biais de publication. ²¹ Cependant, bien que nous n'ayons pas détecté de preuve irréfutable de biais de publication, il est difficile de ne pas tenir compte d’un biais, en particulier en raison des faibles associations observées et la fiabilité de ces associations résulte du regroupement des études plus larges et plus petites, et de la faible sensibilité globale des tests statistiques pour les biais de publication. (Dans le meilleur des cas, en disposant de nombres plus importants, les analyses regroupées ne concerneraient les données que des larges études, pouvant être moins exposées à des biais de publication.) Comme nous n'avons pas eu accès aux données individuelles, nous n’avons pas pu contrôler sur la stratification des populations, ¹⁶⁷ conduire des analyses mendéliennes de randomisation, ^168,169 ajuster sur les variables des voies intermédiaires possibles, explorer l'hétérogénéité selon les caractéristiques des niveaux individuels, ou réaliser des analyses d’haplotype. Ces considérations accentuent le besoin d’études larges sur les génotypes de la CETP avec une évaluation concomitante des phénotypes de la CETP et des taux des lipides, impliquant peut-être plus de 10 000 cas coronariens et un nombre semblable de témoins. En outre, les études à grande échelle avec des données sur le style de vie sont nécessaires pour explorer les effets communs potentiels des génotypes de la CETP avec les causes déterminantes environnementales des taux de HDL-C (par exemple, exercice et alcool) sur le risque de maladie coronarienne. Même des études plus importantes seront nécessaires pour évaluer de façon fiable les génotypes moins communs de la CETP.¹⁷⁰

Contrairement aux preuves disponibles des épreuves randomisées à court terme sur l’inhibition de la CETP,^10,14 nos analyses suggèrent que les individus ayant des taux accrus de HDL-C (vraisemblablement permanents) en raison de diminutions génétiques de la CETP peuvent avoir un risque coronaire légèrement réduit. Cette anomalie apparente peut être due aux effets « hors cible » potentiellement spécifiques au torcetrapib (notamment l’interférence avec le système rénine angiotensine et l’élévation de la pression artérielle). ¹⁰ D’un autre côté, il a été suggéré que les particules de HDL produites dans les conditions d'inhibition de la CETP pourraient être dysfonctionnelles, n'importe quelle augmentation apparente des taux de HDL-C étant compensée par la clairance compensatrice du HDL-C par la voie hépatique directe ¹¹ et la réduction du déplacement médiée par l’apolipoprotéine A-1 du cholestérol libre intracellulaire des macrophages. ^11,12 D’autres études sur d’autres inhibiteurs de la CETP ¹⁷¹ et des investigations sur les génotypes de la CETP en relation avec la pression artérielle et à d'autres traits peuvent aider à expliquer ces questions mécanistiques.

CONCLUSION
En résumé, 3 génotypes de la CETP sont associés à une inhibition modérée de l'activité de la CETP, à des taux légèrement plus élevés du HDL-C, et à une faible inversion du risque coronaire. Cette étude illustre le besoin d’études plus importantes pour démontrer l’impact modeste que les variants génétiques simples ont sur des résultats complexes tels que la maladie coronarienne. D'autres études sont justifiées pour déterminer la valeur de l'inhibition de la CETP dans la prévention de la maladie coronarienne.

Informations sur les auteurs
Correspondance: John Danesh, DPhil, FRCP, Department of Public Health and Primary Care, University of Cambridge, Strangeways Research Laboratory, Worts Causeway, Cambridge, England CB1 8RN (john.danesh{at}phpc.cam.ac.uk).

Contributions des auteurs : Le Dr. Danesh et M. Thompson ont eu un accès complet à toutes les données de l'étude et acceptent la responsabilité de l'intégrité des données et de l'exactitude de l'analyse des données.

Conception et schéma de l’étude: Thompson, Di Angelantonio, Sarwar, Dullaart, Ye, Danesh.

Recueil des données: Thompson, Di Angelantonio, Sarwar, Erqou, Saleheen, Dullaart, Ye, Danesh.

Analyse et interprétation des données: Thompson, Di Angelantonio, Sarwar, Erqou, Keavney, Ye, Danesh.

Rédaction du manuscrit: Thompson, Di Angelantonio, Sarwar, Danesh.

Revue critique du manuscrit: Thompson, Di Angelantonio, Sarwar, Erqou, Saleheen, Dullaart, Keavney, Ye, Danesh.

Analyse statistique: Thompson, Di Angelantonio, Sarwar, Erqou.

Obtention du financement: Danesh.

Aide administrative, technique, ou matérielle: Thompson, Di Angelantonio, Erqou, Saleheen, Dullaart, Ye, Danesh.

Supervision de l’étude: Danesh. Drs Di Angelantonio et Erqou, et Messrs Thompson et Sarwar ont contribute à parts égales à cet article et sont considérés comme premiers co-auteurs.

Liens financiers: Aucun déclaré.

Financement/Soutien: Ce travail a bénéficié du soutien sous la forme d’une bourse du programme de la British Heart Foundation. Le Dr. Danesh a bénéficié du soutien sous la forme d’un prix Raymond and Beverly Sackler Award in Medical Sciences. Le Dr. Di Angelantonio et M. Thompson ont bénéficié du soutien ainsi que M. Sarwar d’une bourse de doctorat UK Medical Research Council PhD studentship, le Dr. Erqou d’une bourse Gates Cambridge Scholarship et the UK Overseas Research Trust. Le Dr. Saleheen a bénéficié du soutien de la Yousef Jameel Foundation. Certains côtés de ce travail ont bénéficié du soutien sous la forme d’une bourse éducationnelle de GlaxoSmithKline.

Rôle des sponsors: Les commanditaires n'ont joué aucun rôle dans la conception et la conduite de l'étude, dans le recueil, la gestion, l'analyse, et l'interprétation des données, ou dans la préparation, la revue, ou l'approbation du manuscrit.

Autres informations: La eFigure et les eTableaux 1-3 sont disponibbles à http://www.jama.com.

Autres contributions: Rory Collins, FMedSci, FRCP (University of Oxford, Oxford, England), ont apporté des commentaires précieux. Angela Harper (University of Cambridge, Cambridge, England) a fourni un soutien administratif. Les investigateurs suivants ont fourni des informations utiles sur leurs études: Birgit Agerholm-Larsen, MSc, PhD, Herlev University Hospital, Herlev, Denmark; Nassr Al-Daghri, MD, Birmingham Heartlands Hospital, Birmingham, England; Rolf V. Andersen, MSc, PhD, Department of Clinical Biochemistry, Herlev University Hospital, Herlev, Denmark; Yasumichi Arai, PhD, Keio University School of Medicine, Tokyo, Japan; Gil Atzmon, PhD, Albert Einstein College of Medicine, New York, New York; Nir Barzilai, MD, Albert Einstein College of Medicine, New York, New York; Anja Bauerfeind, PhD, Humboldt University of Berlin, Berlin, Germany; Susanna E. Borggreve, MD, University Medical Center Groningen, Groningen, the Netherlands;Michiel L. Bots, MD, PhD, Julius Centre for Health Sciences and Primary Care, University Medical Centre Utrecht, Utrecht, the Netherlands; Hannia Campos, PhD, Harvard School of Public Health, Boston, Massachusetts; Peter Clifton, MD, PhD, CSIRO Human Nutrition, Adelaide, Australia; Eliana C. de Faria, MD, MS, PhD, State University of Campinas, Sao Paulo, Brazil; Robin P. F. Dullaart (au nom du PREVEND Study Group), MD, PhD, University Medical Center Groningen, Groningen, the Netherlands; Moses Elisaf, MD, University of Ioannina, Ioannina, Greece; Jeanette Erdmann, PhD, Medizinische Klinik II, Lübeck University, Lübeck, Germany; Dilys Freeman, PhD, University of Glasgow, Glasgow, Scotland; Domenico Girelli, MD, PhD, University of Verona, Verona, Italy; Akitomo Goto, MD, Nagoya City University, Nagoya, Japan; John Griffin, PhD, The Scripps Research Institute, La Jolla, California; Wendy Hall, PhD, King’s College, London, England; Mohamed Hammami, MD, Monastir University, Monastir, Tunisia; A. Geert Heidema, MSc, University of Maastricht, Maastricht, the Netherlands; BenjaminD. Horne (on behalf of the Intermountain Heart Collaborative Study Group), PhD, MPH, Intermountain Medical Center, Murray, Utah; Akihiro Inazu, MD, PhD, Kanazawa University, Kanazawa, Japan; Aaron Isaacs, DSc, Genetic Epidemiology Unit, Erasmus MC University Medical Center, Rotterdam, the Netherlands; Turgay Isbir, MD, University of Istanbul, Istanbul, Turkey; Yangsoo Jang, MD, PhD, Division of Cardiology, Cardiovascular GenomeCenter, Yonsei Medical Institute, Yonsei University, Seoul, South Korea; Majken K. Jensen, MSc, Department of Nutrition, Harvard School of Public Health, Boston, Massachusetts; Bernard Keavney, MD, FRCP (on behalf of the ISIS Collaborative Group), Newcastle University, Newcastle, England; Kathy Klos, PhD, University of Texas–Houston Health Science Center, Houston, Texas; Jong Ho Lee, PhD, Yonsei University Research Institute of Science for Aging, Yonsei University, Seoul, South Korea; Robert W.Mahley,MD,PhD,University of California, San Francisco; Massimo Mangino, PhD, University of Leicester, Leicester, England; Nicola Martinelli, MD, University of Verona, Verona, Italy; Pamela McCaskie, BSc(Hons), University of Western Australia, Perth, Australia; Manjari Mukherjee, MD, India N.H. Hospital, Bangalore, India; Børge G. Nordestgaard, MD, DMSc, Herlev University Hospital, Herlev, Denmark; Kenji Okumura,MD,Nagoya University School of Medicine, Nagoya, Japan; Oliviero Olivieri, MD, University of Verona, Verona, Italy; Natalie Pecheniuk, PhD, The Scripps Research Institute, La Jolla, California; Jogchum Plat, PhD, Maastricht University, Maastricht, the Netherlands; QinQin, MD, Tianjin Chest Hospital, Tianjin, China; Eric B. Rimm, ScD, Department of Epidemiology, Harvard School of Public Health, Boston, Massachusetts; Nilesh Samani, MD, FRCP, University of Leicester, Leicester, England; José V. Sorli, D,University of Valencia, Valencia, Spain; John F. Thompson, PhD, Pfizer Global Research and Development, Groton, Connecticut; Martin Tobin, PhD, University of Leicester, Leicester, England; Anne Tybjærg- Hansen, MD, DMSc, Copenhagen University Hospital, Copenhagen, Denmark; Yvonne van der Schouw, PhD, Julius Centre forHealth Sciences and Primary Care, University Medical Centre Utrecht, Utrecht, the Netherlands; Cornelia M. van Duijn, PhD, Genetic Epidemiology Unit, Erasmus MC University Medical Center, Rotterdam, the Netherlands; Mitsuhiro Yokota, MD, PhD, FACC, Aichi-Gakuin University, Nagoya, Japan; Shinji Yokoyama, MD, PhD, FRCPC, Nagoya City University, Nagoya, Japan; Mohammad Hadi Zafarmand, MD, Julius Centre for Health Sciences and Primary Care, University Medical Centre Utrecht, Utrecht, the Netherlands; Guo-Bing Zhang, MD, Shanghai First People’s Hospital, Shanghai, China. Aucune de ces personnes n’a reçu de compensation financière.

Affiliations des auteurs : Department of Public Health and Primary Care, University of Cambridge, Cambridge, England (Drs Di Angelantonio, Erqou, Saleheen, Ye, Danesh, et Messrs Thompson et Sarwar); Department of Endocrinology, University Medical Center Groningen, University of Groningen, Groningen, Pays Bas (Dr Dullaart); Institute of Human Genetics, Newcastle University, Newcastle, England (Dr Keavney).

Pour le commentaire éditorial voir p 2795.

FMC disponible en ligne à www.jamaarchivescme.com et questions p 2804.

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Philippe Gabriel Steg
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