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Analyse à large échelle de l’association entre les variants LRP5 et LRP6 et l’ostéoporose
Joyce B. J. van Meurs, PhD;
Thomas A. Trikalinos, MD;
Stuart H. Ralston, MD;
Susana Balcells, PhD;
Maria Luisa Brandi, MD, PhD;
Kim Brixen, MD, PhD;
Douglas P. Kiel, MD, PhD;
Bente L. Langdahl, MD;
Paul Lips, MD, PhD;
Osten Ljunggren, MD, PhD;
Roman Lorenc, MD, PhD;
Barbara Obermayer-Pietsch, MD, PhD;
Claes Ohlsson, MD, PhD;
Ulrika Pettersson, MD, PhD;
David M. Reid, MD;
François Rousseau, MD;
Serena Scollen, BSc;
Wim Van Hul, PhD;
Lidia Agueda, BSc;
Kristina Akesson, MD, PhD;
Lidia I. Benevolenskaya, MD;
Serge L. Ferrari, MD;
Göran Hallmans, MD, PhD;
Albert Hofman, MD, PhD;
Lise Bjerre Husted, PhD;
Marcin Kruk, PhD;
Stephen Kaptoge, PhD;
David Karasik, PhD;
Magnus K. Karlsson, MD, PhD;
Mattias Lorentzon, MD, PhD;
Laura Masi, MD, PhD;
Fiona E. A. McGuigan, PhD;
Dan Mellström, MD, PhD;
Leif Mosekilde, MD;
Xavier Nogues, MD, PhD;
Huibert A. P. Pols, MD, PhD;
Jonathan Reeve, MD;
Wilfried Renner, PhD;
Fernando Rivadeneira, MD, PhD;
Natasja M. van Schoor, PhD;
Kurt Weber, MD;
John P. A. Ioannidis, MD;
André G. Uitterlinden, PhD;
Pour l’étude GENOMOS
JAMA. 2008;299(11):1277-1290
RÉSUMÉ
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Contexte Les mutations du gène de la protéine 5 lié au récepteur des lipoprotéines de basse densité (LRP5) provoquent des syndromes rares caractérisés par une modification de la densité minérale changée osseuse (DMO). Des variantes plus communes LRP5 peuvent affecter le risque d'ostéoporose dans la population générale.
Objectif Apporter des preuves à grande échelle pour savoir si les 2 variantes communes de LRP5 (Val667Met, Ala1330Val) et 1 variante de LRP6 (Ile1062Val) sont associées à la DMO et au risque de fracture.
Schéma et environnement Étude prospective, multicentrique, en collaboration portant sur les données individuelles de 37 534 individus provenant de 18 équipes participantes en Europe et Amérique du Nord. Les données ont été recueillies entre septembre 2004 et janvier 2007 ; l'analyse des données recueillies a été effectuée entre février et mai 2007. La densité minérale d'os a été évaluée par absorptiométrie à rayons X à double énergie. Les fractures ont été identifiées par questionnaire, rapports médicaux, ou documentation radiographique ; les données sur de nouvelles fractures étaient disponibles pour quelques cohortes, assurées par l'intermédiaire des méthodes de surveillance systématique, incluant un examen radiographique pour fractures vertébrales.
Principaux critères de jugement Densité minérale osseuse du rachis lombaire et du col fémoral; prévalence de toutes les fractures et des fractures vertébrales.
Résultats L'allèle Met667 de LRP5 a été associé à une diminution de la DMO du rachis lombaire (n=25 052 [nombre de participants avec des données disponibles] ; 20 mg/cm2 de DMO plus basse par copie de l'allèle Met667 ; P=3.3x10–8), de même qu’avec l'allèle Val1330 (n=24 812 ; 14 mg/cm2 abaissent la DMO par copie Val1330 ; P=2.6x10–9). On a observé des effets semblables pour la DMO du col fémoral, avec une diminution de 11 mg/ cm2 (P=3.8x10–5) et 8 mg/ cm2 (P=5.0x10–6) pour les allèles Met667 et Val1330, respectivement (n=25 193). Les résultats étaient conformes dans les études pour les deux allèles LRP5. Les deux allèles ont été associés à des fractures vertébrales (rapport de cotes [OR], 1.26 ; intervalle de confiance à 95% [IC], 1.08-1.47 pour Met667 [2001 fractures pour 20 488 individus] et OR, 1.12 ; IC 95%, 1.01-1.24 pour Val1330 [1988 fractures pour 20 096 individus]). Le risque de fractures a également été augmenté avec Met667 (OR, 1.14 ; IC 95%, 1.05-1.24 par allèle [7876 fractures également pour 31 435 individus)]) et Val1330 (OR, 1.06 ; IC 95%, 1.01-1.12 par allèle [7802 fractures pour 31 199 individus]). Les effets étaient semblables après ajustement sur l'âge, le poids, la taille, le statut ménopausique, et l'usage d’une thérapie hormonale. Les risques de fracture ont été en partie atténués par l'ajustement sur la DMO. L'analyse des haplotypes a indiqué que les variantes Met667 et Val1330 affectaient indépendamment toutes deux la DMO. Le polymorphisme de LRP6 Ile1062Val n'a été associé à aucun phénotype d'ostéoporose. Toutes les associations mentionnées ci-dessus sauf entre Val1330 et toutes les fractures et risques de fractures vertébrales sont demeurés significatifs après des ajustements multiples de comparaison.
Conclusions Les variantes communes LRP5 sont uniformément associées à la DMO et au risque de fracture dans différentes populations blanches. L'importance de l'effet est modeste. LRP5 peut être le premier gène à atteindre un niveau de signification à l’échelle du génome (un niveau conservateur de signification [ici, P<10–7 non ajusté] qui explique les nombreuses comparaisons possibles dans le génome humain) pour un phénotype relatif à l'ostéoporose.
ARTICLE EN RAPPORT
Cette semaine dans le JAMA-Français
JAMA. 2008;299:1225.
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