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  Vol. 300 No. 7, 20 août 2008 TABLE OF CONTENTS
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Sondes endotrachéales enduites d’argent et incidence sur la pneumonie acquise sous ventilateur

Essai Randomisé NASCENT

Marin H. Kollef, MD; Bekele Afessa, MD; Antonio Anzueto, MD; Christopher Veremakis, MD; Kim M. Kerr, MD; Benjamin D. Margolis, MD; Donald E. Craven, MD; Pamela R. Roberts, MD; Ajeandro C. Arroliga, MD; Rolf D. Hubmayer, MD; Marcos I. Restrepo, MD; William R. Auger, MD; Regina Schinner, Dipl-Stat; Pour le Groupe d’Investigation NASCENT

JAMA. 2008;300(7):805-813


RÉSUMÉ

Contexte La pneumonie acquise sous ventilateur (PAV) est cause de morbidité substantielle. Une sonde endotrachéale enduite d’argent a été créée pour réduire l’incidence de PAV en empêchant la colonisation bactérienne et la formation de biofilm.

Objectif Déterminer si une sonde endotrachéale enduite d’argent réduirait l’incidence de PAV microbiologique confirmée.

Schéma, environnement, et participants Etude prospective, randomisée, en simple-aveugle, contrôlée, menée dans 54 centres en Amérique du Nord. Un total de 9417 patients adultes (≥18 ans) a été vu 2002 et 2006. Un total de 2003 patients qui devaient nécessiter une ventilation mécanique pendant 24 heures ou plus ont été randomisés.

Intervention Des patients ont eu à subir une intubation avec 1 ou 2 sondes à haut volume, basse pression, similaires excepté pour le revêtement en argent du tube expérimental.

Principaux critères de jugement Le résultat primaire a été l’incidence de PAV basé sur une culture du fluide de lavage bronchoalvéolaire quantitatif avec 104 unités de formation de colonies/mL ou plus chez des patients intubés pendant 24 heures ou plus. D’autres résultats ont été une incidence de PAV chez tous les patients intubés, le délai du début de PAV, la longueur de l’intubation et la durée en soin intensif et du séjour hospitalier, et des événements défavorables.

Résultats Parmi les patients intubés pendant 24 heures ou plus, les taux de PAV microbiologiquement confirmés ont été de 4,8% (37/766 patients ; Intervalle de confiance de 95% [IC], 3,4%-6,6% dans le groupe recevant la sonde enduite d’argent et 7,5% (56/743 ; IC 95%, 5,7%-9,7%) (P= .03) dans le groupe recevant la sonde sans revêtement (tous les patients intubés, 3,8% [37/968 ; IC 95%, 2,7%-5,2%] et 5,8% [56 :964 ; IC 95%, 4,4%-7,5%] [P = .041], avec un risque relatif de réduction de 35,9% (IC 95%, 3,6%-69.0% ; tous les patients intubés, 34,2% [IC 95%, 1,2%-67,9%]). La sonde endotrachéale enduite d’argent était associée à une présence retardée de VAP (P = .005). Aucune différence statistiquement significative de groupe intermédiaire n’a été observée en durée d’intubation, de séjour en soins intensifs, et de séjour hospitalier ; de mortalité ; et de fréquence et sévérité d’événements défavorables.

Conclusion Les patients recevant une sonde endotrachéale enduite d’argent présentaient une réduction statistiquement significative dans l’incidence de PAV et un retard de manifestation de PAV comparé à ceux qui recevaient une sonde similaire sans revêtement d’argent.

Enregistrement de l’Essai clinicaltrials.gov Identification : NCT00148642


La Pneumonie Acquise sous Ventilateur (PAV) est liée à une morbidité élevée, y compris une durée d’hospitalisation plus longue, des frais de soins de santé, et une infection avec des agents pathogènes multi-résistants. 1 3 Cet état se produit habituellement 10 jours après l’intubation endotrachéale.3, 4 On rapporte des taux qui changent selon une variété de cas, la définition des cas, les procédures de diagnostic, et la méthode pour exprimer le taux.5 Des estimations conservatrices d’incidences allaient de 9% à 18% dans de grandes bases de données de patients ventilés mécaniquement et ont diminué considérablement lorsque la définition de critères arrêtés radiographiques, cliniques, et bronchoscopiques 4 a été changée en critères microbiologiques. 6

L’étiologie de PAV est probablement liée à la colonisation du tractus aérodigestif par des bactéries pathogènes et à l’aspiration de sécrétions contaminées.1,7 Des stratégies de prévention se centrent souvent sur les facteurs de risques modifiables pour la colonisation et l’aspiration7-12 et peuvent réduire avec succès les taux de PAV, 13 mais il n’existe pas une seule stratégie qui élimine complètement la PAV. L’adhésion à des directives de prévention est variable, du fait des coûts et du manque d’enseignement, de ressources, et de direction. 9,14, 15 En outre, les bénéfices dépendent de l’utilisateur et peuvent baisser si les initiatives éducationnelles ne sont pas continuellement renforcées ou contrôlées. 16

Tapisser la sonde endotrachéale d’argent est théoriquement attrayant parce que l’argent a une activité antimicrobienne à large spectre in vitro, 17 réduit l’adhérence bactérienne aux matériaux in vitro,18,19 et bloque la formation de biofilm sur les dispositifs chez les modèles animaux. 20 Une sonde enduite d’argent a été développée avec des ions d’argent microdispersés dans un polymère propriétaire(marque déposée) dans et autour de la lumière, permettant une migration d’ions vers la surface de la sonde pour apporter un effet antimicrobien soutenu. Le polymère peut ajouter à l’activité antimicrobienne de l’argent en bloquant l’adhérence bactérienne à la sonde endotrachéale. 21-24 L’argent est considéré en général comme non toxique ; l’usage topique pour prévenir l’infection après des brûlures et d’autres lésions est rarement associé à la toxicité en se basant sur une expérience clinique extensive. 25, 26 Chez un modèle canin, la sonde enduite d’argent a retardé la colonisation sur la surface interne de la sonde, a diminué la sévérité de la colonisation des poumons, et a réduit une pneumonie définie comme histopathologique. 27 Dans une petite étude humaine randomisée, il a été démontré que la sonde enduite d’argent était cliniquement sûre et qu’elle réduisait la charge de colonisation des voies aériennes bactériennes.28

Pour déterminer si la sonde endotrachéale réduirait l’incidence de PAV confirmée microbiologiquement, nous avons mené l’Etude Nord-Américaine sur la Sonde Endotrachéale Enduite d’Argent (NASCENT en anglais), une étude contrôlée prospective, randomisée, multicentrée, en simple aveugle chez des patients nécessitant une ventilation mécanique pendant 24 heures ou plus.


METHODES

Des adultes âgés de 18 ans au moins ont été éligibles pour s’inscrire pour savoir si on pouvait penser qu’ils auraient besoin d’une sonde endotrachéale pendant 24 heures ou plus. Les critères d’exclusion étaient la participation à une autre étude en conflit avec l’étude actuelle, une bronchiectasie, une hémoptysie sévère ou massive, une fibrose kystique, la maternité, une sensibilité à l’argent, et l’intubation endotrachéale pendant plus de 12 heures dans les 30 jours précédents l’étude. Les patients ont été recrutés de Décembre 2002 à Mars 2006 dans 54 centres en Amérique du Nord. Le comité de révision institutionnel de chaque centre a approuvé l’étude. Un consentement éclairé écrit a été obtenu des patients ou de leur représentant légal autorisé.

On a assigné aux patients un rapport de 1 / 1 aux groupes de traitement selon une liste validée générée par un logiciel créée par FGK Clinical Research GmbH (Munich, Allemagne) utilisant une randomisation de bloc par site, avec une longueur de bloc fixe de 4. Chaque site a reçu une série d’enveloppes numérotées de façon séquentielle, chacune contenant une carte randomisée par participant à l’étude. Les enquêteurs ignoraient la longueur du bloc ; le personnel de laboratoire ignorait à quels groupes sils étaient assignés.

Des patients devaient être intubés avec des sondes endotrachéales munies d’une manchette large/tout au long (haut volume/faible pression) avec une extrémité encapuchonnée de Murphy avec un œil, une courbe pleine de McGill, une ligne opaque aux rayons bout à bout, et un ballonnet pilote avec valve autocollante (tailles du diamètre interne, 7 à 9 mm). La sonde expérimentale (Agento I.C. ; C.R.Bard Inc, Convington, Georgia) et le tube de contrôle (Tube Endotrachéale Haut/Bas ; Mallinckrodt, St Louis, Missouri) étaient similaires excepté pour un revêtement en argent sur le tube expérimental.

Le protocole spécifiait une collecte de données concernant le patient avec des contrôles quotidiens de clichés radiographiques, de signes cliniques de PAV, d’événements défavorables, la durée d’hospitalisation en soins intensifs (ICU en américain) et en hôpital, et la mortalité. Des informations additionnelles collectées dans le formulaire de cas rapporté au début de l’étude comprenait les données démographiques, le passé médical, le score II de l’Evaluation de la Physiologie Aigüe et de la Santé Chronique (APACHE en américain), et le statut de l’immunocompétence. Des informations additionnelles collectées durant l’étude comprenaient les antibiotiques utilisés au moment du lavage bronchoalvéolaire (LBA) et les méthodes de nutrition, d’aspiration trachéale, et les soins buccaux. On a autorisé des sites à suivre des pratiques institutionnalisées pour prévenir la PAV et on les encouragea à éviter de changer de pratiques pendant l’étude.

La culture quantitative de fluide de LBA a été obtenue si on suspectait une PAV ou si de nouveaux infiltrats radiographiques et de signes cliniques de qualification étaient présents. Les signes cliniques de qualification étaient 2 parmi ceux qui suivent : fièvre ou hypothermie, leucocytose ou leucopénie, ou un substrat aspiré trachéal purulent (des informations supplémentaires sont disponibles sur http://pulmonary.wustl.edu/faculty/kollef.html).

Le résultat primaire, une incidence de PAV basée sur une culture quantitative de fluide de LBA avec 104unités /mL formant des colonies ou plus importante chez les patients intubés pendant 24 heures ou plus. Des échantillons des voies aériennes distales étaient obtenus par bronchoscopie dirigée ou cathéter protégé non bronchoscopique (Combicath ; KOL Biomedical, Chantilly, Virginia) (informations supplémentaires sur http://pulmonary.wusttl.edu/faculty/kollef.html).

Les résultats secondaires étaient : le temps d’apparition de la PAV ; les durées de l’intubation trachéale, du séjour en soins intensifs, et en hôpital ; et la mortalité. En plus de ces résultats définis par le protocole, nous avons réalisé des analyses post hoc de l’incidence de PAV pendant les 10 jours d’intubation et de l’effet de la PAV sur les résultats secondaires.

Un conseil indépendant de données et de sécurité s’est réuni avant de commencer l’étude, a supervisé l’investigation, et a revu les données provisoires après inscription des 20 premiers patients et ensuite après chaque groupe de 150 patients évaluables. Le conseil n’a pas été informé du groupe de traitement et n’avait pas de relation formelle ou financière avec le sponsor autre qu’une compensation pour les consultations et les frais liés à celle-ci. Le conseil avait accès à toutes les données et il déterminait si l’étude serait poursuivie, terminée, ou modifiée en se basant sur les questions logistiques pertinentes à la conduite de l’étude, les données de base, les résultats, et la sécurité. De plus, le conseil a passé en revue le déroulement de l’étude, l’adhésion au protocole, la qualité des données, et d’autres questions logistiques. Aucune des analyses provisoires n’a résulté en la fin de l’étude basée sur les règles prédéfinies d’arrêt.

Analyse Statistique

Un logiciel de Planning Automatisé et d’Evaluation d’Essais Séquentiels 29, 39 a été utilisé pour estimer la taille de l’échantillon (informations complémentaires sur http://pulmonary.wustl.edu/faculty/kollef.html). En supposant une incidence de PAV de 15% et 20% d’abandon dans les premières 24 heures, nous avons calculé qu’approximativement 1788 patients devraient être inscrits pour un pouvoir statistique de 90% afin de détecter une réduction de l’incidence de PAV de 30%, avec un niveau de signification à 2 faces de .05. Les populations analysées étaient définies prospectivement (FIGURE 1). Dans les analyses modifiées « avec une intention de traiter » les patients intubés pendant 24 heures ou plus étaient analysés comme la première population efficace, et tous les patients intubés étaient analysés pour l’efficacité et la sécurité.


Figure 1
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Figure 1. Distribution des participants dans l’essai


On a rapporté des statistiques descriptives, et des tests appropriés furent utilisés pour les caractéristiques de base. Selon la distribution des données, le t ou test de Mann-Whitney était utilisé pour comparer les différences entre les groupes en variables continues. On a utilisé un test du {chi} 2 pour les variables catégoriques. Le résultat primaire, l’incidence de la PAV, a été analysée par une technique univariée en utilisant le logiciel de Planning et d’Evaluation d’Essais Séquentiels version 4.4 (Université de Reading, Angleterre) pour la conception de groupe séquentiel pour calculer les limites traingulaires pour les données binomales (test triangulaire ; informations supplémentaires sur http://pulmonary.wustle.edu/faculty/kollef.html) 29, 30 ; toutes les autres analyses ont été réalisées en utilisant la version 9.1 de SAS (SAS Institute Inc, Cary, Caroline du Nord).

Des analyses de régression multivariées avec une procédure de sélection de modèle point par point ont été réalisées pour évaluer l’influence de groupe de traitement, aussi bien qu’une liste de covariables prédéfinies, sur l’incidence de la PAV (régression logistique)31 et du délai de début de VAP (régression de Cox). Les covariables prédéfinies étaient l’antibiothérapie dès l’intubation, le score APACHE II, la nutrition entérale, le sexe, la durée totale de l’intubation, la durée d’hospitalisation avant l’étude, les soins buccaux, la sédation continue, le coma, la maladie pulmonaire obstructive chronique, chirurgie d’urgence ou traumatisme, et l’âge. Les variables avec P>.10 ont été éliminées du modèle final. Pour les résultats secondaires, un test t ou Wilcoxon Mann-Whitney à 2 échantillons a été utilisé pour les variables continues, un test du {chi} 2 pour les variables catégoriques.

Pour contrôler la multiplicité dans les analyses de résultats primaires et secondaires, nous avons combiné les procédures de tests hiérarchiques fermés. Des analyses Kaplan-Meier ont été réalisées en utilisant les estimations de survie de limite de produit avec le test généralisé de Wilcoxon pour des comparaisons statistiques. Toutes les valeurs P avaient 2 faces ; la signification était fixée à P<.05.


RESULTATS

Un total de 9417 patients a été examiné (FIGURE 1) ; 7414 n’ont pas été inscrits parce qu’ils ne pouvaient fournir de consentement éclairé ou il était improbable qu’ils aient nécessité une intubation de 24 heures ou plus. Sur les 2003 patients randomisés, 71 n’ont jamais été intubés et ont ainsi été exclus des analyses modifiées «avec l’intention de les traiter». Sur les 1932 patients restants, 423 ont été intubés pendant moins de 24 heures.

Les patients étaient distribués de façon égale dans des groupes basés sur des caractéristiques démographiques et d’autres lignes de bases, incluant des patients qui étaient intubés pendant 24 heures ou plus (n = 1509) et tous les patients intubés (n = 1932) (TABLEAU 1), excepté pour un passé de maladie chronique pulmonaire obstructive (enduite d’argent vs non enduite, 11,6% [P = .007] ; tous les patients intubés, 9,2% vs 12,7% [P = .02]-. On n’a noté aucune différence entre les groupes de scores APACHE II, l’utilisation de nutrition entérale, la présence d’immunodéficience, ou d’autre facteurs de risques pour la VAP (informations complémentaires sur http://pulmonary.wustle.edu/faculty/kollef.html) On n’a noté aucune différence dans les groupes intermédiaires dans la taille de la sonde endotrachéale (diamètre interne de 7,5 mm ou 8,00 mm, 1334+1509 [88,4% des intubations] ; tous les patients intubés, 1530/1932 1530/1932 [79,2% des intubations]) ou la durée de l’intubation (en moyenne, 4.0 jours ; étendue interquartile [IQR en anglais], 1,9-7,9 jours ; tous les patients intubés, 3,2 [IQR, 1,2-7,1] jours).


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Tableau 1. Caractéristiques démographiques ou autres à l’état initial


Critère primaire

Parmi les patients intubés pendant 24 heures ou plus, les taux de VAP confirmés microbiologiquement étaient de 4,8% chez les patients recevant une sonde endotrachéale enduite d’argent (37/766 patients ; indice de confiance 95% [IC], 3,4%-6,6%) et 7,5% chez ceux recevant la sonde non enduite (56/743 ; IC 95% , 5,7%-9,7%) (P =.03), pour une réduction de risque relatif de VAP de 35 ,9% (IC 95%, 3,6%-69,0%) (TABLEAU 2). Parmi tous les patients intubés, les taux correspondants étaient 3,8% (37/968 patients ; IC 95%, 2,7%-5,2%) et 5,8% (56/964 ; IC 95%, 4,4%- 7,5%) (P = .04), pour une réduction du risque relatif de l’incidence de PAV de 34.2% (95% IC, 1.2%-67.9%).


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Tableau 2. Incidence des pneumonies sous ventilation assistée confirmées microbiologiquement (VAP)a


Sur les 264 patients suspectés d’avoir un VAP, 220 ont subi un LBA à cause de nouvelles infiltrations radiographiques avec des signes de qualification (revêtement d’argent, 6 9 / 1 2 9 [ 5 3 %] ; sans revêtement, 75/135 [56%]; P = .74) ou une suspicion du médecin (revêtement d’argent, 34/129 [26%]; sans revêtement, 42/135 [31%]; P = .39). Le fluide de LBA a été obtenu par un échantillonage par cathéter protégé non bronchoscopique (enduit d’argent , 6 1 / 1 0 3 [ 5 9 %] ; non-enduit, 83/117 [71%]), bronchoscopie ( enduit d’argent , 3 6 / 1 0 3 [ 3 5 %] ; non-enduit, 31/117 [26%]), ou les deux méthodes (enduites d’argent, 6/103 [6%]; non-enduites d’argent, 3/117 [3%]). Sur les 220 patients qui ont subi un LBA, 202 (enduites d’argent, 96/103 [93%]; non-enduites, 106/117 [91%]; P = .48) ont reçu des antibiotiques au moment de la collection de spécimens. Les agents pathogènes les plus communs présents à une concentration d’au moins 104 unités de formations de colonies/mL dans le fluide de LBA étaient le Staphylocoque doré (enduite d’argent, 9; non-enduite, 16), Pseudomonas aeruginosa (enduite d’argent, 8; non-enduite, 11), et Enterobacteriaceae (enduite d’argent, 10; non-enduite, 5). Vingt patients ont eu des infections polymicrobiennes (enduite d’argent, 7; non-enduite, 13). Aucun cas supplémentaire de PAV n’a été suspecté chez les patients intubés pendant moins de 24 heures.

Critère secondaire

Chez les patients intubés pendant 24 heures ou plus, la sonde endotrachéale enduite d’argent était associée à une réduction relative de risque dans l’incidence de PAV de 47.6% (IC 95%, 14.6%-81.9%) en 10 jours d’intubation (P = .005) (Tableau 2) et avec une présence retardée de VAP (P = .005 par test de Wilcoxon généralisé) (FIGURE 2). Chez tous les patients intubés, le risque relatif de réduction était de 46.2% (IC 95% , 12.6%-81.1% [P = .007]); le complot de survie était presque identique à celui des patients intubés pendant 24 heures ou plus (P = .005 par test de Wilcoxon généralisé; données non montrées).


Figure 2
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Figure 2. Analyses de Kaplan-Meier sur la survenue d’une pneumonie sous ventilateur confirmée microbiologiquement (VAP) chez des patients intubés pendant 24 heures ou plus.


Aucune différence n’a été notée dans les groupes intermédiaires en durée moyenne d’intubation (les deux groupes ont été intubés 24 heures, 4.0 [IQR, 1.9-7.9] jours [P = .59]; les deux groupes intubés tous les deux, 3.2 [IQR, 1.2- 7. 1] jours [P = . 49]), séjour en soins intensifs (les deux groupes intubés 24 heures, 8.0 [IQR, 4.0-14.0] jours [P = .92]; les deux groupes tous intubés, 7.0 [IQR, 3.0-13.0] jours [P = .96]), ou séjour à l’hôpital (patients intubés avec une sonde à revêtement d’argent pendant ≥ 24heures, 16.0 [IQR, 10.0-26.0] jours ; patients intubés avec la sonde non enduite pendant 24 heures,16.0 [IQR, 10.0- 27.0] jours [P = .57]; les deux groupes tous intubés, 13. 0 [I QR, 7. 0- 24. 0] jours [P = .93]). Les taux de mortalité étaient de 30.4% (233/766) dans le groupe recevant la sonde enduite d’argent et 26.6% (198/743) dans le groupe recevant la sonde non enduite (P = .11) (tous intubés, 30.9% vs 27.3%; P = .08).

Dans une analyse post-hoc de patients intubés pendant 24 heures ou plus, une PAV microbiologiquement confirmée a été associée à une augmentation dans les durées d’intubation (PAV vs patients sans PAV, 10.0 [IQR, 6.2-15.1] vs 3.8 [IQR, 1. 9- 7. 3] jours [P . 001]), séjour en unité de soins intensifs (18.0 [IQR, 11.0-29.0] vs 7.0 [IQR, 4.0- 13.0] jours [P .001]), et séjour en hôpital (27.0 [IQR, 16.0-31.0] vs 15.0 [IQR, 10.0-26.0] jours [P .001]). La PAV n’était pas associée à un taux de mortalité plus élevé (26.9% [25/93 patients] vs 28.7% [406/1416] [P = .71]). Aucun cas supplémentaire de PAV ne s’est produit dans le groupe de patients tous intubés.

Analyses de Régression

Dans les analyses de régression logistique multivariée de patients intubés pendant 24 heures ou plus longtemps (TABLEAU 3), le groupe de traitement était associé à des risques réduits de développer une PAV à n’importe quel moment (proportions de chances revêtement d’argent vs sans revêtement, 0.52; IC 95% , 0.33-0.82 [P = .005]) et en 10 jours d’intubation (proportions de chances, 0.44; IC 95%, 0.26-0.73 [P = .001]). Dans l’analyse de régression de Cox, le groupe de traitement a été associé à un délai d’occurrence de PAV (proportion de hasard, 0.55; IC 95%, 0.37-0.84 [P = .006]). Les analyses de tous les patients intubés montraient des résultats presque identiques. (Tableau 3).


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Tableau 3. Analyses multivariées des facteurs de risqué de developer une pneumonie sous ventilateur (VAP)a


Sécurité

Il n’y a pas eu de différences entre les groupes statistiquement significatives dans la fréquence et la sévérité d’événements défavorables, incluant ceux no liés à la sonde endotrachéale ou la procédure d’intubation (TABLEAU 4). Cinquante-neuf événements défavorables ont été rapportés comme certainement liés à la sonde endotrachéale (enduites d’argent, 21 ; non enduites, 38). Soixante-quatorze événements défavorables étaient certainement liés à la procédure d’intubation (enduites d’argent, 39 ; non enduites, 35).


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Tableau 4. Evénements indésirables chez les patients intubés



COMMENTAIRE

La sonde endotrachéale enduite d’argent a été associée à une réduction significative statistiquement dans l’incidence de PAV basée sur des critères diagnostiques rigoureux nécessitant une confirmation microbiologique. Comme attendu, la plupart des épisodes se sont produits pendant les 10 premiers jours de l’intubation. Plus important encore, la sonde enduite d’argent a eu son impact le plus grand pendant les 10 premiers jours, ce qui est cliniquement approprié parce que la durée moyenne d’intubation est inférieur à 10 jours, 33 et plus de 75% des patients sont extubés avant 10 jours. 34, 35

Nos découvertes ajoutent à celles d’études précédentes suggérant que le contrôle de la colonisation et la formation de biofilm peuvent réduire le risque de PAV. La sonde endotrachéale enduite d’argent a réduit la charge bactérienne dans la trachée, dans les voies aériennes distales, et dans les sondes endotrachéales chez les chiens défiés avec P aeruginosa. 27 Des sondes enduites d’argent et de sulfadiazine ont aussi réduit la colonisation bactérienne du tractus respiratoire chez le mouton. 36 De même, la sonde à revêtement d’argent a réduit la charge bactérienne dans le substrat trachéal aspiré et a retardé la colonisation bactérienne sur les sondes endotrachéales dans une étude de faisabilité randomisée de 121 adultes nécessitant une ventilation mécanique. 28 De plus, les sondes enduites d’argent étaient moins susceptibles d’avoir du mucus recouvrant la surface ou obstruant la lumière. 27 La magnitude de certains bénéfices à travers les études était consistante. Par exemple, la sonde enduite d’argent était associée à des concentrations de Paeruginosa plus basses de 37% chez les chiens, 27 40% de jours en moins de colonisation de la sonde dans l’étude de faisabilité. L’étude actuelle a aussi démontré une incidence réduite de PAV causée par des agents pathogènes potentiellement résistants, incluant le S doré, P aeruginosa, Acitenobacter baumanii, Stenotrophomonas maltophilia, et Burckholderia cepacia résistant à la méthicilline.

Seule une autre sonde endotrachéale a été évaluée pour son rôle sur la PAV chez un grand nombre de patients. Le drainage des sécrétions subglottiques en utlisant cette sonde était associée à un risque réduit de VAP dans une méta-analyse 37 ; cependant, une hétérogénéité parmi les 5 études publiées entre 1992 et 2002, la restriction de patients à ceux qui nécessitaient 72 heures ou plus d’intubation, et l’utilisation de différents critères diagnostiques écartent la comparasion avec nos découvertes. Par conséquent, l’aspiration subglottique combinée à la position semi-couchée a échoué à montrer un bénéfice, comme cela a été mesuré par une colonisation trachéale dans une étude plus récente. 38 Cette sonde et la sonde à revêtement d’argent utilisée dans l’étude actuelle ne sont pas comparables parce que, contrairement à la sonde enduite d’argent, la sonde permettant le drainage de sécrétions sous-glottiques nécessite une participation active du clinicien et une maintenance de routine pour assurer la perméabilité de la lumière aspirée.

Notre analyse post hoc a démontré que la PAV était associée à des augmentations significatives dans la durée de l’intubation et l’hospitalisation. D’autres études ont démontré que la PAV est associée à une morbidité et une mortalité substantielle. 1-3 La répercussion économique atteignait en moyenne plus de 40 000 $ par patient hospitalisé dans une analyse sur plus de 800 patients avec une PAV et 2000 patients de contrôle assorti nécessitant une ventilation mécanique. 3 Les charges supplémentaires associées à la PAV résultaient de la prolongation des durées moyennes de ventilation mécanique de 4,7 à 14,3 jours, de séjour en soins intensifs de 5,6 à 11,7 jours, et de séjour en hôpital de 14,00 à 25,5 jours.

Le nombre estimé de patients ayant besoin d’être traités par sonde endotrachéale enduite d’argent pour prévenir 1 cas de PAV est approximativement de 37 (IC 95%, 19-369), basé sur des patients intubés pendant 24 heures ou plus, et la différence absolue dans le premier résultat était de 2,7% (IC 95%, 0,3%-5,2%). Alors que ces résultats peuvent apparaître modestes et suggérer que la sonde enduite d’argent peut avoir le plus grand bénéfice chez les patients à risque élevé, les résultats reflètent probablement la faible incidence de PAV dans la population de notre étude. Les taux de VAP ont peut-être été liés à la nécessité de consentement éclairé, qui a écarté l’inscription de certains patients ayant besoin d’intubation émergente. De plus, la durée moyenne de 4 jours d’intubation suggère que les patients nécessitant des durées plus longues, et ainsi à un risque plus grand pour une PAV, n’étaient pas aisément inscrits. Ces facteurs devraient être considérés dans l’interprétation de nos résultats. Un autre facteur qui a pu contribuer au bas taux de PAV a été la participation à l’étude résultant en une conscience élevée et l’adhésion possible à d’autres mesures de contrôle d’infection locale durant la période d’étude de 3 ans. Néanmoins, il s’agit là de la première intervention qui a démontré la réduction de l’incidence de PAV ne nécessitant pas plus d’effort ou de supervision de la part des cliniciens apportant les soins au lit du patient, ce qui est caractéristique d’autres approches (ex. surélever la tête du lit, aspirer les sécrétions sous-glottiques, la décontamination digestive sélective).

Nous n’avons trouvé aucune publication de sécurité manifeste sur la sonde endotrachéale enduite d’argent. La distribution et le motif d’événements défavorables étaient similaires parmi les groupes de traitement.

Notre étude avait établi plusieurs découvertes supplémentaires qui méritent considération, comprenant quelques-unes qui peuvent être attribuées aux limitations de l’étude. Le manque de différences entre les groupes, de durée dans les unités de soins intensifs, la mortalité, et d’autres résultats secondaires ont été montrés dans d’autres études interventionnelles. 39-43 L’incapacité à détecter les différences entre les groupes dans les résultats secondaires, comprenant la mortalité, a pu être liée au taux peu élevé de VAP dans le groupe recevant une sonde non enduite d’argent, qui était approximativement la moitié du taux escompté de 15%. Nous n’avons pas non plus examiné d’autres résultats secondaires, comme le commencement d’une antibiothérapie post-LBA pour une PAV. De nombreux critères diagnostiques différents pour une PAV sont utilisés en pratique clinique. Nous avons choisi des critères standards 8, 44 comme déclencheurs pour une évaluation approfondie et une confirmation microbiologique nécessitée de PAV. Il était improbable que l’enduit de la sonde endotrachéale influençât les résultats de culture, parce que les méthodes pour réaliser le LBA contournaient la sonde et permettaient un prélèvement de la partie inférieure du tractus, comme démontré dans notre étude animale. 27 L’étude ne pouvait être réalisée en double-aveugle, mais les échantillons de microbiologie ne portaient pas d’informations et le personnel n’étaient pas informé. Une nouvelle faiblesse de conception potentielle était l’utilisation d’une petite taille de bloc stratifié fixé au centre. La taille de bloc variable en double aveugle pourrait avoir réduit n’importe quel potentiel pour la prévention de l’enquêteur.

Une autre limitation réside dans le fait que d’autres facteurs ont pu contribuer à des différences de taux de PAV entre les groupes. Premièrement, les résultats de la culture quantitative de LBA aurait pu être influencée par l’introduction de nouveaux antibiotiques avant d’obtenir des spécimens de culture. Ceci semble improbable, parce que le nombre de patients recevant des antibiotiques lorsque les spécimens de LBA étaient obtenus était similaire entre les groupes.

Deuxièmement, la maladie chronique obstructive pulmonaire était plus commune dans le groupe recevant la sonde non enduite. Ce facteur de risque a pu contribuer à l’occurrence de PAV malgré qu’elle ne soit pas significative dans notre analyse de régression.

Troisièmement, 5 des 56 épisodes de PAV (8,9%) dans le groupe recevant la sonde non enduite ont été diagnostiqués le premier jour de ventilation mécanique, comparé à aucun dans le groupe recevant la sonde enduite d’argent. Les épisodes de PAV les plus précoces sont dus à l’inoculation massive du tractus respiratoire inférieur par une bactérie virulente qui écrase les défenses de l’hôte respiratoire inférieur. On trouve une explication dans notre étude canine, qui a démontré que les réductions significatives dans la PAV confirmé histologiquement parmi les chiens ventilés mécaniquement ont défié le P aeruginosa à l’intubation. 27L’enduit d’argent a peut-être contré les effets inoculum, comme le suggère des études animales et in vitro récentes. 36, 45

Quatrièmement, la différence dans les taux de PAV était marginalement significative pour tous les patients intubés dans l’analyse univariée, suggérant que quelques épisodes supplémentaires de PAV dans le groupe recevant la sonde enduite d’argent a pu résulter en une valeur statistiquement non significative. De même, la survenue de PAV après 7 jours d’intubation était faible, limitant notre capacité à évaluer ce sous-ensemble. Néanmoins, les différences entre les groupes statistiquement significatives dans des analyses univariées de l’incidence de PAV chez les patients intubés pendant 24 heures ou plus et chez tous les patients intubés, de VAP dans les 10 jours, et au moment de l’occurrence. Des analyses de régression ont confirmé que le groupe de traitement restait significatif pour chaque résultat après ajustement pour d’autres variables.

Un problème-clé dans l’évaluation de nouvelles stratégies réside dans la façon dont le soin était géré dans le groupe recevant la sonde non enduite et comment les directives préventives ont été mises en œuvre dans les centres participants. Notre protocole d’étude n’a pas standardisé de stratégies de prévention, qui auraient pu influencer les taux de PAV entre les groupes. Nous avons intentionnellement autorisé les sites participants à suivre des pratiques locales pour permettre l’évaluation de cette nouvelle technologie en conjonction avec d’autres stratégies de prévention. Bien que nous encouragions la cohérence par une communication régulière avec les investigateurs, nous ne pouvons exclure la possibilité que les adhérences variaient dans le temps, comme le montrent d’autres études. 46, 47

Enfin, nous avons observé que des scores plus élevés de sévérité-de-la-maladie avaient un effet protecteur contre le développement de PAV. Ceci a pu être lié à une mortalité à court terme plus élevée chez les patients avec des scores APACHE II de 20 ou plus, ce qui réduisait leur propension à développer une PAV.

En conclusion, les résultats de cette large étude randomisée, multicentrée, a démontré que la sonde enduite d’argent réduit significativement l’incidence de PAV confirmée microbiologiquement et que le bénéfice était à son maximum pendant le pic d’occurrence de PAV, sans aucun événement défavorable notable. La sonde endotrachéale enduite d’argent semble offrir une approche unique parce qu’il s’agit de la première intervention qui devient indépendante de l’utilisateur après intubation, ne nécessitant aucune action ultérieure du clinicien.


Informations sur les auteurs

Correspondance: Marin H. Kollef, MD, Washington University School of Medicine, 660 S Euclid Ave, St Louis, MO 63110 (mkollef{at}im.wustl.edu).

Affiliations de l’Auteur : Washington University School of Medicine, St Louis, Missouri (Dr Kollef ); Mayo Clinic College of Medicine, Rochester, Minnesota (Drs Afessa et Hubmayr); South Texas Veterans Health Care System Audie L. Murphy Division, San Antonio, Texas (Drs Anzueto and Restrepo); University Hospital et University of Texas Health Science Center à San Antonio (Dr Anzueto); St John’s Mercy Medical Center, St Louis, Missouri (Dr Veremakis); University of California at San Diego, La Jolla (Drs Kerr and Auger); West Suburban Hospital, Oak Park, Illinois (Dr Margolis); Lahey Clinic Medical Center, Burlington, Massachusetts, et Tufts University School of Medicine, Boston, Massachusetts (Dr Craven); Wake Forest University School of Medicine, Winston-Salem, North Carolina (Dr Roberts); Cleveland Clinic, Cleveland, Ohio (Dr Arroliga); VERDICT, San Antonio, Texas (Dr Restrepo); and FGK Clinical Research GmbH, Munich, Germany (Ms Schinner). Dr Roberts est maintenant à University of Oklahoma Health Sciences Center, Oklahoma City. Dr Arroliga est maintenant avec Scott & White Health Care System et Texas A & M Health Science Center College of Medicine, Temple, Texas.

Contribution de l’auteur : Dr Kollef avait un accès entier à toutes les données de l’étude et il a la responsabilité de l’intégrité des données et la précision de l’analyse des données.

Concept d’étude et élaboration : Kollef, Anzueto, Schinner.

Acquisition des données : Afessa, Anzueto, Veremakis, Kerr, Margolis, Craven, Arroliga, Hubmayr, Restrepo, Auger.

Analyse et interprétation des données : Afessa, Anzueto, Veremakis, Craven, Roberts, Arroliga, Hubmayr, Schinner.

Rédaction du manuscrit : Kollef, Afessa, Anzueto, Craven, Arroliga, Schinner.

Révision critique du manuscrit: Kollef, Afessa, Anzueto, Veremakis, Kerr, Margolis, Craven, Roberts, Arroliga, Hubmayr,

Restrepo, Auger, Schinner.

Analyse statistique : Schinner.

Obtention du financement: Kollef, Afessa, Anzueto, Roberts, Arroliga, Restrepo.

Aide administrative, technique, ou matérielle : Veremakis, Margolis, Hubmayr.

Direction de l’étude : Kollef, Afessa, Anzueto, Kerr, Margolis, Craven, Roberts, Hubmayr, Restrepo, Auger.

Révélations financières : Tous les auteurs ont reçu un soutien de bourse de Bard. De plus, Dr Kollef a rapporté avoir reçu des honoraires de Kimberly Clark et des droits de conférences et un soutien par une bourse de Elan, Merck, and Pfizer. Dr Anzueto a rapporté avoir perçu un soutien par bourse de Bayer et GlaxoSmithKline et des honoraires de consultations et de conférence de Bayer, Boehringer Ingelheim, GlaxoSmithKline, KCI (conférence seulement), et sanofi-aventis (consultation seulement). Dr Margol rapporte avoir des actions chez Johnson & Johnson, percevoir des frais de conférence de GlaxoSmithKline, Et percevoir un soutien par bourse de Easi, Hospira, et Pfizer. Dr Craven rapporte recevoir un soutien par bourse de Nomir Medical Technologies; des frais de conférence de Arpida, Cubist, Elan, Merck, Ortho-McNeil, Pfizer, Sanofi Pasteur, et Wyeth; et des honoraires de consultation de Arpida, Bayer-Nektar, Cubist, Johnson & Johnson, Ortho-McNeil, et Wyeth. Dr Roberts a rapporté recevoir des frais de conférence de Nestle Clinical Nutrition; un soutien par bourse de Lilly; et des honoraires de consultation de Bard, Corbett Accel Healthcare, et sanofi-aventis. Dr Hubmayr a rapporté avoir reçu un soutien par bourse des National Institutes of Health, membre du comité de rédaction des données et de la sécurité pour Novartis, et recevant des frais de conférence de Maquet. Dr Restrepo a rapporté recevoir des frais de conférence de Elan, Ortho-McNeil (et des honoraires de consultation), Pfizer (et des frais de consultant), et Wyeth. Aucune autre révélation n’a été communiquée.

Fonds/Soutien: Cette étude, incluant la conception, la collection de données, l’analyse statistique, et la préparation du manuscript, a été soutenue par une bourse de C. R. Bard Inc.

Rôle du Sponsor: C. R. Bard Inc a contribué à la conception de l’étude mais n’a pas participé à la conduite de l’étude ; la collecte, l’analyse, et l’interprétation des données ; ou la révision ou l’approbation du manuscript.

Comité indépendant de rédaction des données et de la sécurité : Robert P. Baughman, MD, University of Cincinnati Medical Center, Cincinnati, Ohio; Richard P. Chiacchierini, PhD, R. P. Chiacchierini & Associates, Rockville, Maryland; Mark J. Rumbak, MD, FCCP, University of South Florida College of Medicine, Tampa; Andrew F. Shorr, MD, MPH, Washington Hospital Center, Washington, DC.

Analyse statistique indépendante: L’exactitude de l’analyse des données était vérifiée indépendamment par William Shannon, PhD, Department of Biostatistics in Medicine, Washington University School of Medicine. Dr Shannon a reçu la banque de données brute entière et le plan d’analyse statistique, a dupliqué toutes les analyses, et n’a découvert aucune contradiction. Tous les résultats rapportés dans cet article sont ceux réalisés par Dr Shannon. Dr Shan- non a reçu une compensation du sponsor

NASCENT Investigation Group: (Asterisk [*] indique les investigateurs): Mayo Clinic & Foundation (B. Afessa,* R. Hubmayr,* G. Wilson); Greenville Hospital System (T. Ansari,* T. Manchester); South Texas Veterans Health Care System, Audie L. Murphy Division, University Hospital, and University of Texas Health Science Center à San Antonio (A. Anzueto,* M. I. Restrepo,* S. Bakhta,* D. Fiedler,* S. Kucera, T. Houlihan); The Cleveland Clinic (A. C. Arroliga,* T. Isabella, J. Komara, M. Ferrari); Penn State Hershey Medical Center (D. Carney,* S. Blosser,* T. Novchich); Saint Francis Hospital et Medical Center (G. Collin,* B. Bernstein); Staten Island University Hospital (G. Coppa,* M. Temperino); Lahey Clinic Medical Center (D. E. Craven,* S. DiGregorio, C. Lamb,* J. Polcaro); Temple University Hospital (G. Criner,* C. Grabi anowski ); Cooper Uni versity Health System (P. Dellinger,* C. Stillwell); Atlanta Institute for Medical Research (T. DeMarini,* N. Maslanka, B. Allen); Denver Health Medical Center (I. Douglas,* D. Lathrop); Morton Plant Hospital (E. Freilich,* D. Amin,* L. M. Woods, T. Phillips); University of Tennessee Health Serv i c e s Ce nt e r ( A. F r e i r e , * S . Thomps on, R. Umberger); Research Consortium Doctors Hospital (B. Friedman,* D. Redman, J. Wilson); University of Florida Health Science Center ( J. T. Gallagher,* J. Wishin, A. J. Lavon, L. Caruso, A. Gabrielli, N. Bennett); Jackson Memorial Hospital (E. Ginzburg,* B. Derr); University of Iowa Medical Center (S. J. Hata,* C. Shelsky), Washington Hospital Center (D. Herr,* N. Bolouri), University of Michigan Medical Center (R. Hyzy,* D. Cooperson); University of Alabama Hospital ( J. E. Johnson,* M. R. Waldrum,* K. Wille,* L. O’Hare); St Louis University Hospital (C. Kaplan,* P. Dettenmeire); St Vincent Mercy Medical Center (S. Katragadda,* T. Steinhauser); Strong Memorial Hospital (D. Kaufman,* T. Harvey); Montefiore Hospital (A. Keene,* K. Moltz, S. Koppisetti, M. Liz); University of California San Diego Medical Center (K. Kerr,* W. Au- ger,* B. Munden, L. Gabel); St Mary’s/Duluth Clinic Health System (G. Kindt,* L. M. Funke, L. Athmann); Virginia Mason Medical Center (S. Kirtland,* J. Zeller); Cabrini Medical Center (A. Klapholz,* L. Hardinge); Henry Ford Hospital (H. Klausner,* L. A. Defoe); Wash- ington University School of Medicine (M. Kollef, lead investigator,* A. Doyle); University of Colorado Health Sciences Center (N. Lange,* S. Giambartolomei, G. Thoutt); Olathe Medical Center (D. P. Lawlor,* M. L. Schroeder); Emory Crawford Long Hospital (K. Leeper,* C. Weyers); Mount Sinai Medical Center (A. Manasia,* R. Delguidice); Banner Desert Medical Center (D. Mapel,* R. Ponder); West Suburban Hospital (B. Margolis,* C. Doornbos); London Health Sciences Center (C. Martin*); Creighton University Medical Center (L. Morrow,* M. Galkowski); Winthrop University Hospital (M. Niederman,* P. Jacobs); Memorial Sloan Kettering Cancer Center (S. Pastores,* M. Alicea, L. Schneider); Oregon Health & Science University (C. Phillips,* K. Bacon); Wake Forest University School of Medicine (P. Roberts,* J. Bennett); Florida Hospital, Orlando (M. Rodricks,* C. Mattix); San Juan VA Medical Center (W. Rodriguez,* P. J. Yapor,* G. Ayala); Atlanta Pulmonary Group (P. Scheinberg,* C. Bensen, R. Sanders); Saint Francis Hospital (E. J. Schelbar,* W. M. Boomer,* J. K. Goulet, J. Sluss); University of Kansas Medical Center (S. Simpson,* K. Conyers); Louisiana State University Health Sciences Center (W. Summer, * C. Romaine); University of South Carolina Medical Center (A. Sy,* E. McFarland); Nebraska Medical Center (A. B. Thompson,* M. Scheetz); St John’s Mercy Medical Center (C. Veremakis,* J. O’Brien); Sharp Memori al Hospi tal (D. Willms,* S. Middlebrook); University of Pittsburgh School of Medicine (K. A. Wood,* A. Abraham, J. H. Carlins, V. Griffin-Glatz).

Présentation Précédente : Kollef M, Afessa B, Anzueto A, Schinner R. Randomized study of a silver-coated endotracheal tube to reduce the incidence of ventilator-associated pneumonia: the North American Silver- Coated Endotracheal Tube (NASCENT) study. Présenté à : Annual Congress of the European Society of Intensive Care Medicine; 2007; Berlin, Germany. Abstract et poster 0242.

Contributions Supplémentaires : Nous remercions Joan Dulin (C. R. Bard Inc) en tant que chef de projet de l’étude clinique et Cindy W. Hamilton, PharmD, ELS (Chambre de Hamilton, Virginie Beach, Virginie), pour son aide à la préparation du manuscrit. Hamilton House a reçu une compensation de C. R. Bard Inc pour ses contributions.

Rédacteur de la section Caring for the Critically Ill Patient: Derek C. Angus, MD, MPH, Rédacteur associé, JAMA (angusdc{at}upmc.edu).

Pour le commentaire éditorial voir p 842.


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