Ce message apparaît peut-être en raison d'une inadaptation de votre moteur de recherché aux références internet requises. Comprenez la raison de l'apparition de ce message et ce que vous pouvez faire pour mieux connaître le site.


Recherche avancée

Institution: STANFORD Univ Med Center  | Mon compte | s'inscrire


  Vol. 297 No. 23, 20 juin 2007 TABLE OF CONTENTS
  Article clinique original
 Cet Article
 •Résumé
 •PDF
 •Version anglaise
 •Sauvegarder dans Citation Manager
 •Permissions
 Contenu en rapport
 •Articles en rapport
 •Articles similaires dans ce journal

Structure familiale limitée et mutations des gènes BRCA dans les cas isolés de cancer du sein

Jeffrey N. Weitzel, MD; Veronica I. Lagos, MS; Carey A. Cullinane, MD; Patricia J. Gambol, MS; Julie O. Culver, MS; Kathleen R. Blazer, MS; Melanie R. Palomares, MD; Katrina J. Lowstuter, MS; Deborah J. MacDonald, PhD


RÉSUMÉ

Contexte La nature autosomique dominante d'un cancer du sein héréditaire pourrait être masquée dans le cas de familles réduites ou de transmissions par des individus mâles, pour les expressions influencées par le sexe.

Objectifs Etablir si, dans les cas isolés de cancer du sein en stade précoce, les mutations BRCA se rencontrent plus fréquemment que ne le montrent les modèles de probabilité actuels, dans les familles à structure limitée par rapport aux familles normales.

Schéma, environnement et participants Au total, 1543 femmes, vues dans le cadre d'une clinique de prise en charge des patients à risque aux Etats-unis pour une évaluation des risques de cancer à déterminant génétique et des tests de mutations BRCA, ont été recrutées dans une étude de registre prospective entre avril 1997 et février 2007. Trois cent six avaient eu un cancer du sein avant 50 ans et aucun antécédent de cancer du sein ou de l'ovaire chez des parents du premier ou du second degré.

Critère d'évaluation principal Le critère d'évaluation principal était la prédictibilité de l'état mutationnel des gènes BRCA par la structure familiale, sur la base d'une analyse généalogique. Une structure familiale limitée était définie comme l'existence de moins de deux parentes, du premier ou du second degré, ayant dépassé 45 ans dans chaque branche parentale. L'influence de la structure familiale et les probabilités de mutation selon les modèles de Couch, Myriad et BRCAPRO ont été évaluées par régression logistique multiple par étapes. La sensibilité et la spécificité du modèle ont été estimées et les courbes ROC (Receiver Operating Characteristic) ont été établies.

Résultats 153 cas (50%) ont montré une structure familiale limitée. Des mutations BRCA ont été détectées chez 13.7% de participantes ayant une structure familiale limitée, contre 5.2% chez celles ayant une structure familiale adéquate. La structure familiale s'était montrée un prédicteur significatif de l'état mutationnel (rapport de côtes, 2.8, intervalle de confiance 95%, 1.19-6.73, P=.02). Malgré l'absence de modèles performants, les analyses ROC ont montré que le résultat du BRCAPRO, corrigé par un indice de probabilité prenant en compte la structure familiale, était le prédicteur le plus efficace de l'état mutationnel des gènes BRCA (aire sous la courbe 0.72, intervalle de confiance 95%, 0.63-0.81, P?0.001) pour les cas isolés de cancer du sein.

Conclusions La structure familiale peut affecter la précision des modèles de prédiction de mutations. La recommandation de tests génétiques devrait s'étendre aux cas isolés de cancer du sein dans les structures familiales limitées et il est nécessaire d'incorporer la suivie généalogique de ce paramètre comme une variable dans les modèles de probabilité.

JAMA. 2007;297:2587-2595


Les mutations germinales BRCA1 et BRCA2 augmentent significativement le risque de cancer du sein (50%-85%) et de cancer de l'ovaire (16%-50%) chez la femme.1-5 Il est important de reconnaître les cas de cancer à déterminant BRCA du fait du risque élevé, jusqu'à 40% en absence d'ablation des ovaires ou de traitement au tamoxifène, de développer un nouveau cancer primitif dans les 10 ans suivant le diagnostic initial.6 Le risque de cancer de l'ovaire sur les 10 ans est également important (6%-12%).7 Une mastectomie prophylactique est proposée aux patientes présentant un cancer du sein localisé et porteuses d'une mutation BRCA; l'ovariectomie est également conseillée.8,9

L'identification de sujets appropriés pour les tests de prédisposition génétique au cancer n'est pas facile. Le consensus général (American College of Medi¬cal Genetics, National Comprehen¬sive Cancer Network11-14) est de considérer inappropriée l'application des tests BRCA aux femmes non malades dans la population générale.

Cependant, la position est moins claire pour les cas de cancer du sein ou de l'ovaire en stade précoce, sans antécédent familial. Du fait de leur mode de transmission autosomique dominante, on estime que la moitié des porteurs de mutations BRCA sont des hommes. Cependant, la reconnaissance de ce modèle d'hérédité est souvent compliquée par la très faible pénétrance (<6%) du cancer du sein associé aux allèles BRCA chez les hommes dans une famille où il y a peu de femmes suffisamment âgées pour exprimer la maladie (cancer du sein ou de l'ovaire).15,16 La structure familiale est souvent limitée par l'absence de tantes paternelles, mais la mortalité prématurée et la tendance à la famille réduite sont également des facteurs limitants.

La plupart des modèles statistiques permettant d'estimer la probabilité, pour un individu, d'être porteur d'une mutation BRCA délétère, ont été construits à partir de données provenant de familles multiples.17-19 Les modèles intègrent généralement la généalogie, l'âge à l'apparition de la maladie et l'ascendance.20-23 Se basant sur l'égalité des apports génétiques paternel et maternel, nous avons émis l'hypothèse d'une possible sous-estimation des << indicateurs cas isolés >> par ces modèles, à savoir des femmes présentant une structure familiale limitée (moins de 2 parentes ayant vécu au delà de 45 ans dans chaque branche), ayant un cancer du sein en stade précoce et aucun antécédent familial de cancer du sein et de l'ovaire. Si elle s'avère exacte, une méthode d'estimation plus précise de la probabilité de mutations BRCA pourrait être nécessaire.

Cette étude a été menée pour1 évaluer l'hypothèse d'une prévalence plus élevée de mutations BRCA dans les cas isolés de cancer en stade précoce, impliquant une structure familiale limitée, par rapport aux cas à structure familiale adéquate; et2 comparer les caractéristiques prédictives de 3 modèles de prédiction couramment utilisés, par rapport à celles de la structure familiale dans la prédiction des mutations BRCA.


METHODES

Echantillon de l'étude

L'échantillon de l'étude était composé de femmes ayant consulté pour un test de prédisposition génétique au cancer dans une consultation destinée aux patients à haut risque du City of Hope Cancer Screening & Prevention Program Network, à Duarte, Californie. Lors de leur consultation initiale, elles ont toutes été invitées à participer à la mise en place d'un registre prospectif de cancer héréditaire; 98% ont accepté et fourni un consentement éclairé par écrit. Sur les 1543 femmes passées par le Cancer Screening & Prevention Program Network pour un dépistage de mutations BRCA, nous en avons identifié 306, diagnostiquées pour un cancer du sein avant 50 ans, et qui n'avaient aucun cas familial de cancer du sein ou de l'ovaire chez des parentes au premier ou second degré.

Estimation de la probabilité antérieure de mutation BRCA

Une histoire familiale détaillée sur 3 à 5 générations est établie par un oncogénéticien expérimenté lors de la première séance du test. Selon l'histoire familiale rapportée par la participante et les informations disponibles dans son dossier médical, la probabilité qu'elle puisse être porteuse d'une mutation BRCA délétère est calculée à partir des trois modèles les plus utilisés: Myriad, Couch et BRCAPRO.20-22

Le modèle Myriad est une série de tableaux de probabilité de mutation, catégorisées en fonction de l'âge à l'apparition du cancer du sein (<50 ou >50), l'incidence de cancer de l'ovaire chez le patient et/ou les parents du premier ou second degré, et l'ascendance juive ashkénaze basée sur des données de tests provenant d'un laboratoire commercial privé (Myriad Genetic Laboratories Inc, Salt Lake City, Utah). Publiées à l'origine par Frank et al, ces tableaux sont périodiquement mis à jour en ligne (disponibles sur http://www.myriadtests.com/provider/brca-mutation-prevalence.htm; la version utilisée pour cette étude, Myriad BRCA1/2 Mutation Prevalence Guide, version 1.1, a été mise à jour le 28 juin, 2005).

La probabilité de mutation BRCA1 dans le modèle de Couch est basée sur l'âge moyen à l'apparition du cancer du sein dans une famille, la présence ou non de cancer de l'ovaire, et l'ascendance juive ashkénaze.20 Portant à l'origine uniquement BRCA1 à l'origine, des données de génotypage pour BRCA2 ont par la suite étaient publiées pour la même cohorte, où elles représentaient le tiers des mutations. Pour estimer BRCA2 dans cette étude, nous avons modifié la probabilité attendue pour BRCA1 d'un facteur 1.33 (correspond aux données publiées dans l'analyse combinée de la cohorte initiale). Cette approximation est la plus couramment utilisée même si elle n'est pas optimale.

BRCAPRO est un logiciel employant le modèle Bayesien et utilisant l'histoire familiale de cancer du sein et de l'ovaire pour calculer la probabilité que ceux-ci soient attribuables à des mutations BRCA1 ou BRCA2.22 Les variables clés incluent la prévalence des mutations dans la population, la pénétrance en fonction de l'âge, et l'ascendance juive ashkénaze. La version BRCAPRO de CaGene version 4.0 (Université de Texas Southwestern Medical Center, Dallas, Texas) a été utilisée pour cette étude. Si l'une des deux branches parentales présentait une ascendance juive ashkénaze, des tableaux (Couch ou Myriad) ou des calculs (BRCAPRO) spécifiques aux sujets répondant à ce critère étaient utilisés.

Classification de la structure familiale en tant que limitée ou adéquate

Pour créer la variable correspondant à la structure familiale, nous avons analysé l'histoire familiale de chaque participante pour déterminer si elle présentait une structure familiale limitée dans l'une ou l'autre des branches parentales. Une structure familiale limitée était définie comme un nombre inférieur à 2, de parentes du premier ou second degré ayant survécu au-delà de 45 ans, dans n'importe laquelle des deux lignées parentales. Dans le cas contraire, la participante était considérée comme ayant une structure familiale adéquate (FIGURE 1). Le choix de l'âge, 45 ans, était basé sur la pénétrance attendue du cancer lié aux mutations BRCA, spécifique à l'âge.1,2 En cas d'indisponibilité de cette information, les participantes étaient classées comme étant limitées sur les deux branches parentales. La définition de la structure familiale a été posée avant l'initiation d'une quelconque analyse et n'a pas variée au cours de l'étude.


Figure 1
Voir une version plus large (203K):
[dans cette fenêtre]
[dans une nouvelle fenêtre]  
Figure 1.. Structure familiale limitée et adéquate

AVM indique un accident de véhicule motorisé. L'âge à l'évaluation des risques, à l'apparition de cancer ou au décès est indiqué sous chaque individu.


Dépistage de mutations BRCA

Les examens génétiques ont été réalisés par Myriad Genetic Laboratories Inc sur la base des techniques standards qu'ils utilisent commercialement. Pour 261 participantes, l'examen comportait un séquençage total de tous les exons et des régions non codantes BRCA1 et BRCA2 et, au début 2004, de 5 réarrangements génomique spécifiques dans BRCA1 (154/261). Quarante-cinq participantes d'origine juive ashkénaze ont été uniquement testées pour les mutations à effet fondateur juive ashkénaze (185delAG et 5382insC dans BRCA1 et 6174delT dans BRCA2) et 16 ont eu un séquençage totale; 10 du fait d'une ascendance juive ashkénaze partielle et 6 du fait de résultats négatifs pour les mutations à effet fondateur.

Analyse des données

Les analyses statistiques ont été réalisées avec le logiciel SPSS, version 11.0 (SPSS Inc, Chicago, Illinois). Les statistiques descriptives ont été réalisées en utilisant le test t pour échantillons indépendants, ou l'analyse de variance à un facteur. Les variables nominales ont été analysées avec le test X2 (avec ou sans correction) ou le test exact de Fisher. Tous les tests étaient bilatéraux avec {alpha} =0.05. En vue des analyses, les participantes étaient classées comme ayant une structure familiale limitée si l'une des deux lignées était limitée; une structure adéquate nécessitait une structure adéquate pour les deux lignées parentales. Le pouvoir prédictif de chaque modèle et de la structure familiale ont été évalués en employant une régression logistique multiple, réalisé pas à pas, avec la structure familiale (adéquate = 0, limité = 1), les probabilités des modèles Myriad, de Couch et de BRCAPRO, incluses comme covariables dans le suivi de la classe d'âge (<40 ou >40 ans à la pose du diagnostic de cancer du sein), et l'ascendance juive ashkénaze (non = 0; oui = 1).

Des courbes ROC étaient réalisées pour évaluer la qualité ou la performance de chaque modèle. De façon générale, plus l'aire sous la courbe est importante, meilleures sont les caractéristiques de performance.

Aucune des participantes n'a été classée de façon empirique comme ayant un cancer du sein ou de l'ovaire héréditaire, du fait d'un mode de sélection ciblant les cas isolés de cancer du sein en stade précoce, sans antécédent familial au premier ou au second degré. De ce fait, les participantes ayant des résultats peu informatifs (saines ou porteuses de variantes non-classées dont l'importance n'est pas connue) ont été réunies pour les tests {chi}2, de régression logistique multiple pas à pas et, la génération de courbes ROC.

Une analyse de régression linéaire multiple a été effectuée, régressant la mutation (pas de mutation ou variantes d'importance inconnue = 0 et mutation = 1) sur les probabilités BRCAPRO et la structure familiale (adéquate = 0; limité = 1), afin de déduire les facteurs de correction permettant d'ajuster les résultats issus du BRCAPRO en fonction de la structure familiale. La régression a été réalisée séparément pour 4 sous-groupes formés à partir de l'échantillon: non juive ashkénaze ayant moins de 40 ans à la pose du diagnostic, non juive ashkénaze ayant 40 ans ou plus à la pose du diagnostic, juive ashkénaze ayant moins de 40 ans à la pose du diagnostic et juive ashkénaze ayant 40 ans ou plus à la pose du diagnostic. Les coefficients de régression (β) et constante (origine) non standardisés ont été utilisés pour créer un indice de probabilité corrigé (IPC) adapté à chaque sous-groupe, en multipliant la valeur originale pour le BRCAPRO (allant de 0.1 à 87.6) et la structure familiale (adéquate = 0; limitée = 1) par son coefficient de régression puis en faisant la somme des deux avec la constante.

Le pays d'origine des parents et l'ascendance étaient établis selon la déclaration de la participante lors de la consultation pour dépistage. Une origine européenne, non-latine et non-juive ashkénaze était classée comme blanche non-latine. Une ascendance juive ashkénaze dans une ou les deux branches parentales était classée comme juive ashkénaze. Hawaïennes natives, insulaires du Pacifique, originaires du Proche ou du Moyen-Orient et amérindiennes étaient classées sous autres. Une ascendance parentale différente était classée comme mixte.

Basée sur la distribution de mutations délétères sur l'ensemble de l'échantillon et dans chaque sous-groupe étudié, une puissance statistique au moins égale à 80%, avec un intervalle de confiance de 95% (P=0.05) a été atteinte pour l'analyse du tableau de contingence de l'association à la structure familiale, pour l'ensemble de l'échantillon (N=306) et le sous-groupe non juive ashkénaze (n=245). Quinze participantes manquaient au sous-groupe de moins de 40 ans (n=185) pour atteindre une puissance de 81%. Trente-neuf manquaient à celui des 40 ans et plus (n=121) pour avoir une puissance de 82%.


RESULTATS

Caractéristiques

Les caractéristiques des échantillons sont décrites dans le tableau 1. La majeure partie de l'échantillon (n=161 [53%]) était composée de blanche, non-latines, 20% avaient des origines juives ashkénazes. L'âge moyen de l'ensemble de la cohorte au recrutement (consultation pour dépistage) était de 40.7 ans. La moyenne d'âge peu élevée lors du diagnostic est typique des populations référées vers les consultations de prise en charge de sujets à risque: 37.7 ans (écart type 5.9 ans; étendue, 22-49 ans). Dixneuf des participantes (6.2%) avaient un cancer du sein bilatéral. Aucune différence significative n'existait au niveau de l'âge par rapport à l'état mutationnel, à la pose du premier diagnostic de cancer.


Voir ce tableau:
[dans cette fenêtre]
[dans une nouvelle fenêtre]  
Tableau 1.. Caractéristiques des participantes


Probabilités a priori de mutations BRCA

Pour l'ensemble de la cohorte, la probabilité moyenne d'une mutation BRCA était au minimum deux fois plus élevée pour le modèle de Couch (20.4%; DS 10.9%; étendue 6.7%-63.7%) par rapport aux modèles Myriad (8.0%; DS, 2.1%; étendue, 6.9%-12.2%) et BRCAPRO (7.3%; DS, 14.1%; étendue, 0.1%-87.6%) (TABLEAU 2).


Voir ce tableau:
[dans cette fenêtre]
[dans une nouvelle fenêtre]  
Tableau 2.. Probabilités de mutations BRCA pré-tests, utilisant 3 modèles de prédiction et en fonction de la structure familiale.


La probabilité moyenne de mutation chez les participantes d'origine non juives ashkénazes (n=245) était de 6.9% au modèle Myriad (DS 0, extrêmes, 6.9%-6.9%), 16.4% (DS, 5.8%; étendue, 6.7%-23.1%) pour le modèle de Couch, et 3.4% (DS, 7.8%; extrêmes, 0.1%-59.9%) pour BRCAPRO. Pour les participantes d'ascendance juive ashkénaze (n=61), la moyenne prédite de probabilité de mutation était de 12.2% pour le modèle Myriad (DS, 0%; extrêmes, 12.2%-12.2%), 36.4% (DS, 11.7%; extrêmes, 24.9%-63.7%) pour le modèle de Couch, et 23.3% (DS, 21.0%; extrêmes, 0.3%-87.6%) pour BRCAPRO. Les probabilités estimées a priori étaient significativement plus élevées pour les participantes d'ascendance juive ashkénaze par rapport aux autres participantes pour le modèle Myriad (12.2% vs 6.9%; t60= -10777.67; P<0.001), le modèle de Couch (36.4% vs 16.4%; t68 = -19.05; P<0.001), et le modèle BRCAPRO (23.3% vs 3.4%; t64=-7.27; P<0.001) (n=306 pour tous les tests, mais le degré de liberté a été réduit par la nécessité d'appliquer le test d'inégalité des variances).

Dépistage de mutations BRCA

Au total, 29 participantes (9.5%) ont exhibé une mutation délétère (18 dans BRCA1 et 11 dans BRCA2), 23 (7.5%) une ou plusieurs variantes non-classées, et 254 (83.0%) ont eu des résultats négatifs (Tableau 1). Sur les 45 participantes évaluées pour les mutations ayant un effet fondateur chez les juives ashkénazes, 6 étaient porteuses d'une mutation BRCA à effet fondateur. Deux des 10 participantes chez lesquelles le gène BRCA a été totalement séquencé à cause d'une ascendance juive ashkénaze partielle, ont présenté une mutation BRCA délétère. Ce type de mutation était absent chez les 6 participantes d'ascendance juive ashkénaze chez lesquelles un séquençage totale des gènes BRCA a été réalisé après des résultats négatifs à la recherche de mutations à effet fondateur; toutefois un sujet portait une variante d'importance non connu dans le gène BRCA2.

Classification de la structure familiale et son influence sur l'état mutationnel observé

La structure familiale était répartie de façon égale, d'après notre critère de classification, entre limitée (n=153) et adéquate (n=153). En comptant les 8 participantes adoptées, 26 (8.5%) étaient limitées dans les deux branches parentales à la fois. Parmi celles limitées sur une seule branche parentale (n=127), le nombre était plus élevé du côté paternel (n=86 [67.7%]) que maternel (n = 41 [32.3%]) (x12 = 15.95; P< 0.001).

Les probabilités prédites moyennes pour la détection d'une mutation BRCA sont indiquées dans le Tableau 2 pour les modèles Myriad, de Couch et BRCAPRO, et stratifiées selon la structure familiale et l'âge à la pose du diagnostic de cancer. L'association entre la structure familiale et le fait d'être porteuse de la mutation ou non était significative pour l'ensemble de l'échantillon (X2 [avec correction de continuité] = 5.48; P=0.02), avec un pouvoir prédictif de mutation plus important pour la structure familiale. Cette même tendance avait été observée (non significative, probablement à cause d'échantillons trop petits) pour des cas diagnostiqués avant l'âge de 40 ans et, plus prononcée, pour les sujets situés entre 40 et 49 ans à l'apparition du cancer et dont 7 sur 9 porteuses d'une mutation BRCA avaient une structure familiale limitée (Table 3). De même, une évaluation individualisée montre que plus de porteuses d'une mutation BRCA avaient une structure familiale limitée indépendamment de l'ascendance juive ashkénaze. L'effet de la structure familiale demeure significatif (X21=4.368, P = 0.04) après l'exclusion des cas de cancer du sein bilatéral (n=19; 8 mutations positives et 11 mutations négatives).


Voir ce tableau:
[dans cette fenêtre]
[dans une nouvelle fenêtre]  
Tableau 3.. Association entre l'état d'une porteuse de mutation BRCA et la structure familiale.


En se basant sur une régression logistique multiple pas à pas, les participantes ayant une structure familiale limitée avaient 2.8 fois plus de chance d'être porteuses d'une mutation BRCA que celles ayant une structure familiale adéquate (rapport de côtes [RC] 2.8; intervalle de confiance [IC] 95%, 1.2-6.7; P=0.02), principalement à cause d'une structure familiale paternelle limitée (<50 ou >50). Le RC pour le modèle BRCAPRO n'était pas marquant (RC 1.03; IC 95%, 1.01-1.05; P=0.002). Les deux autres prédicteurs évalués (classe d'âge et modèle de Couch) n'étaient pas notables.

Les valeurs prédictives positives et négatives, la sensibilité, et la spécificité de la structure familiale limitée ont été comparées à chaque modèle (Myriad, de Couch, et BRCAPRO) utilisant un seuil de probabilité de 10% (Tableau 4). La structure familiale et le BRCAPRO ont montré des valeurs prédictives positives et négatives comparables chez les participantes d'ascendance juive ashkénaze, et étaient meilleurs que le modèle de Couch dans tous les sous-groupes. D'un point de vue clinique, l'équilibre entre la sensibilité (66.7%) et la spécificité (53.6%) soutenaient le mieux la structure familiale chez les participantes non juives ashkénazes (Tableau 4), où le BRCAPRO était le moins sensible.


Voir ce tableau:
[dans cette fenêtre]
[dans une nouvelle fenêtre]  
Tableau 4.. Comparatif des performances des modèles*


Pour notre échantillon, les modèles Myriad, de Couch et BRCAPRO avaient tendance à surestimer la vraisemblance d'une mutation si la structure familiale était adéquate et à la sous-estimer si celle-ci était limitée (Tableau 2). L'aire sous la courbe ROC (Figure 2) était similaire pour la structure familiale et BRCAPRO, et la différence par rapport au hasard était statistiquement significative pour la prédiction de mutations (aire sous la courbe ROC pour la structure familiale 0.62; IC 95%, 0.52-0.73; P=0.03) et pour BRCAPRO, 0.67; IC 95%, 0.57-0.78; P=0.003).


Figure 2
Voir une version plus large (249K):
[dans cette fenêtre]
[dans une nouvelle fenêtre]  
Figure 2.. Courbes ROC pour les facteurs prédictifs de mutations BRCA

Le modèle à indice de probabilité corrigé incorpore des facteurs de correction de la structure familiale limitée. Seuls les 3 derniers modèles ont montré une aire sous la courbe significativement plus importante par rapport au hasard.


Obtention des facteurs de correction pour ajuster BRCAPRO en fonction de la structure familiale

Une analyse de régression linéaire multiple a été menée, avec une régression de la mutation (absente ou variante d'importance non connue = 0 et présente = 1) sur la probabilité BRCAPRO et la structure familiale (adéquate=0 et limitée=1).

La régression a été réalisée séparément pour 4 sous-groupes: non juive ashkénaze ayant moins de 40 ans à la pose du diagnostic, non juive ashkénaze ayant 40 ans ou plus à la du diagnostic, juive ashkénaze ayant moins de 40 ans à la pose du diagnostic et juive ashkénaze ayant 40 ans ou plus à la pose du diagnostic. Le modèle à deux variables reflétait de façon significative l'état mutationnel dans tous les sous-groupes. Chaque variable avait un coefficient de régression standardisé (poids β), significatif uniquement pour les participantes non juives ashkénazes avec un cancer du sein diagnostiqué avant 40 ans. Aucun autre poids β n'était significatif. Les calculs de l'ICP sont indiqués dans le Tableau 5.


Voir ce tableau:
[dans cette fenêtre]
[dans une nouvelle fenêtre]  
Tableau 5.. Facteurs de correction de la structure familiale pour les modifications de BRCAPRO*


L'ICP n'est pas, à proprement parler, une probabilité allant de 0 à 1, mais un indice relatif de la vraisemblance d'avoir une mutation BRCA. En se basant sur les poids β, la probabilité BRCAPRO connaît sa plus forte pondération pour les participantes juives ashkénazes diagnostiquées avec un cancer du sein avant 40 ans, alors que pour la structure familiale, celle-ci s'appliquait aux participantes juives ashkénazes âgées de 40 ans ou plus à la pose du diagnostic. L'ICP allait de -0.20 à 0.62 (moyenne=0.10; DS = 0.08) et était corrélé (r=0.73; P<0.01) au BRCAPRO. Les participantes testées positives pour une mutation avaient un ICP significativement plus élevé (moyenne = 0.17; DS = 0.13) par rapport aux participantes testées négatives ou présentant des variantes d'importance non connue (moyenne=0.08811; DS = 0.07) (t30 = -3.22; P = .003) (n = 304; on ne suppose pas l'égalité des variances). Les participantes juives ashkénazes avaient un ICP significativement plus élevé (moyenne = 0.14; DS = 0.13) par rapport aux participantes non juives ashkénazes (moyenne=0.09; DS = 0.06) (t67 = -2.94; P = 0.004) (n = 304; on ne suppose pas l'égalité des variances). Les participantes avec un cancer du sein diagnostiqué avant 40 ans avaient un ICP significativement plus élevé (moyenne = 0.11; DS = 0.09) par rapport à celles diagnostiquées à 40 ans ou plus (moyenne=0.08; DS = 0.06) (t304 = 3.50; P = 0.001). L'aire sous la courbe ROC (Figure 2) pour l'ICP était de 0.72 (P<0.001) pour la totalité de l'échantillon et allait de 0.68 à 0.79 pour les sous-groupes.


COMMENTAIRES

Partant de la plus grande série publiée de dépistage de mutations BRCA chez des femmes ayant des antécédents de cancers du sein mais pas d'antécédents familiaux de cancer du sein ou de l'ovaire au premier ou second degré, nous avons montré que la probabilité d'une mutation BRCA était majorée lorsque la structure familiale était limitée, c'est à dire comportant moins de 2 parentes dépassant les 45 ans dans l'une ou l'autre des branches parentales. Cette observation concorde avec le mode de transmission autosomique dominante d'un trait dont l'expression est limitée par le sexe. Bien que facile à appréhender du point de vue statistique, la structure familiale limitée est apparentée au problème des << valeurs manquantes >> et constitue un facteur limitant pour tous les modèles usités de probabilités de mutation. Par conséquent, les modèles plus performants non cités, les procédures d'évaluation de risque de cancer, et les recommandations pour le dépistage génétique devraient prendre en compte les cas isolés de cancer du sein si une structure familiale limitée est constatée.

Alors les populations antérieures des cliniques pour patients à risque tendaient à exhiber de nombreux antécédents familiaux, cette cohorte contemporaine, dans l'objectif de proposer des tests de dépistage génétique, comportait plus de cas isolés de cancer du sein en stade précoce. Certaines recommandations de pratique et directives générales avancent une probabilité de mutation de 10% comme seuil pour recommander le dépistage d'une mutation BRCA14,25,26; cependant les recommandations du National Comprehensive Cancer Network suggèrent que même un cas isolé de cancer du sein en stade précoce peut justifier un test de prédisposition génétique au cancer, en particulier dans les cas d'ascendance juive ashkénaze.11 Par ailleurs, la nouvelle directive de l'American Society of Clinical Oncology, souligne que la nécessité médicale et le jugement clinique établis par un oncogénéticien expérimenté vis à vis d'une susceptibilité de type BRCA, devraient être les facteurs décisifs plutôt qu'un seuil numérique spécifique.12 Nos résultats comportent de nombreuses preuves en faveur des recommandations allant dans ce sens. Le taux de mutation observé, 13.7%, dans les cas avec structures familiales limitées, dépasse les seuils typiquement appliqués pour proposer un test génétique.

La variable structure familiale, dichotomique, pourrait surtout s'appliquer aux cas répondant partiellement aux critères d'indications de dépistage, comme les cas isolés de cancer du sein entre 40 et 50 ans. Les modèles de Couch et BRCAPRO ont été développés dans un contexte plus restrictif des recommandations d'orientation des patients vers les cliniques pour sujets à risque, entraînant une prédominance des cas familiaux dans les populations étudiées. Bien que d'autres modèles prédictifs existent, les trois employés dans cette étude sont les modèles de probabilité les plus couramment utilisés et admis dans les centres de prévention du cancer. Même si notre modèle n'est peut-être pas généralisable et demande à être validé dans d'autres populations cliniques à risque, aucun autre modèle n'existe pour les cas isolés.

Le problème de la structure familiale limitée n'est pas inhabituel, notamment à cause des familles de taille réduite, d'une mortalité prématurée (ex: décès accidentel) et la perte de données familiales à cause d'évènements particuliers comme l'Holocauste. Les facteurs minorant la pénétrance du cancer du sein ou de l'ovaire, comme la chirurgie prophylactique peuvent également compliquer la reconnaissance de traits héréditaires.

Le fait que les modèles utilisés pour estimer la probabilité de mutation BRCA soient insensibles à la structure familiale devrait inciter les médecins de santé publique à la prudence. Il n'est pas surprenant que les estimations du modèle Myriad n'aient pas varié en fonction de la structure familiale, dans la mesure où tous les cas concernent des femmes diagnostiquées avec un cancer du sein avant l'âge de 50 ans, sans antécédents familiaux, au premier ou au second degré, de cancer du sein ou de l'ovaire. Les estimations du modèle de Couch, stratifiées par l'âge d'apparition du cancer sur des incréments de 5 ans, n'approchaient le taux observé de mutation que dans les familles à structure limitée et le surestimaient chez les familles de structure adéquate. Bien que l'ajustement Bayesien dans le BRCAPRO puisse accroître la précision prédictive pour une mutation dans une famille comportant de nombreuses femmes (quel que soit leur antécédent de cancer), notre étude démontre que ce modèle n'est pas idéalement calibré pour les cas isolés de cancer du sein. Lorsque la structure familiale prédisait efficacement l'état mutationnel, tous les modèles testés séparément montraient des caractéristiques de courbes ROC sous-optimales. L'ICP, incorporant une correction du BRCAPRO pour les structures familiales limitées, montrait de meilleures caractéristiques que n'importe lequel des 3 modèles pris indépendamment, bien que son pouvoir prédictif ne soit pas non plus optimisé pour permettre un usage clinique. L'influence de la structure familiale sur le pouvoir prédictif des modèles et de l'ICP nécessite d'être validée chez d'autres populations cliniques à risque.

On s'attend à ce que d'autres modèles prédictifs, moins usités,17-19 comme le Manches¬ter Scoring System et le modèle BOADICEA (Breast and Ovarian Analysis of Dis¬ease Incidence and carrier Estimation Algorithm)27-31 soient également insensibles à une structure familiale limitée, dans la mesure où ils utilisent principalement des critères de sélection positifs (ex: nombre de parents avec cancer), sans corriger le problème de valeurs manquantes, découlant du manque de sujets féminin à risque dans une branche parentale donnée. En absence de parents, le zéro est attribué de façon erronée au lieu de considérer la valeur comme manquante. Le modèle de Manchester utilise un système de score pour établir si une famille dépasse une probabilité seuil de 10% pour une mutation BRCA. Les scores pour les cancers du sein chez la femme et chez l'homme, les cancers de l'ovaire, pancréatique et du prostate sont calculés et ajustés en fonction de l'âge au moment du diagnostic. Un cas isolé de cancer du sein n'atteint pas le seuil nécessaire pour faire le test, quel que soit la structure familiale. Le modèle BOADICEA a été développé à partir d'une analyse de ségrégation complexe qui utilise le théorème de Bayes pour estimer la probabilité de mutation à partir de l'histoire familiale du cancer. Bien que le modèle tienne compte des cas de cancer du sein et de l'ovaire chez des parents plus éloignés (3ème degré), il n'échappe pas au problème de données manquantes cité précédemment.

Au vu de l'importance de la structure familiale, reflétée par la limitation de la précision des modèles de probabilités chez les cas isolés de cancer du sein, et de l'ubiquité du problème de données manquantes, les bases de données des modèles de probabilités actuellement disponibles devraient être ré-analysées, distinguant l'histoire de la structure familiale en tant que variable séparée.

Des données récentes suggèrent que la prévalence des mutations BRCA1 est plus élevée que ne le prédisent les modèles, chez les femmes avec un cancer du sein "triple négatif" (c'est-à-dire immunocoloration négative pour les récepteurs de l'œstrogène et de la progestérone et une absence d'amplification Her-2/neu).32

L'incorporation de caractéristiques pathologiques (ex: stade pathologique et état des récepteurs hormonaux) a été rapportée comme majorant la performance du modèle BRCAPRO pour les mutations BRCA1dans un échantillon incluant seulement 15 cas de cancer du sein, sans antécédent familial de la maladie.19 Une analyse formelle de la structure familiale en plus des caractéristiques pathologiques pourrait se révéler utile pour les études ultérieures.

Même si, pour soutenir une recommandation de dépistage de mutations BRCA, les généticiens expérimentés et les spécialistes de la prévention du cancer disposent de la compétence nécessaire pour aller chercher des indices potentiels à un degré plus éloigné de parenté (3ème ou 4ème degré), les oncologistes et les médecins de soins primaires disposent rarement du temps nécessaire pour établir et valider une généalogie au-delà d'un ou de deux générations. Par ailleurs, un sondage récent a démontré que moins du quart des professionnels de santé et des étudiants en médecine connaissent l'importance de l'histoire familiale paternelle dans l'évaluation du cancer héréditaire du sein, ce qui implique la nécessité d'une formation médicale continue. Parallèlement à cette insistance sur l'importance de l'histoire familiale alors que des techniques comme le test des gènes BRCA se généralisent en santé publique, il est nécessaire de mettre en avant les limites des modèles actuels, qui ne prennent en compte que la parenté au premier et au second degré. Les médecins de santé publique doivent comprendre les limites inhérentes à tous les modèles, posées par la structure familiale.

Etant donnée l'efficacité prouvée de la chirurgie prophylactique chez les porteurs de mutations BRCA, atteints de cancer localisé,7,34,38 l'influence de l'état mutationnel sur la décision médicale chez les patients nouvellement diagnostiqués avec un cancer du sein,8,9 et la sensibilité d'une surveillance renforcée à imagerie par résonance magnétique, nos résultats soutiennent le dépistage de mutations BRCA chez les femmes avec un cancer en stade précoce si les résultats peuvent influencer la décision médicale, quel que soit la probabilité de mutation, estimée avec les modèles existants.

Ce rapport met en évidence l'influence de la structure familiale sur les modèles de probabilités pour les mutations, soulignant la nécessité pour les praticiens de prendre en compte la structure familiale dans leur décision de proposer ou non un dépistage de mutations BRCA pour les cas isolés, en stade précoce de cancer du sein.


Informations sur les auteurs

Correspondance: Jeffrey N. Weitzel, MD, Department of Clinical Cancer Genetics, City of Hope, 1500 E Duarte Rd, Duarte, CA 91010 (jweitzel{at}coh.org).

Contributions des auteurs: Le Dr Weitzel a eu un accès complet à toutes les données de l'étude et acceptant la responsabilité de l'intégrité des données et de l'exactitude de l'analyse des données.

Conception et schéma de l'étude: Weitzel, Gambol, MacDonald

Recueil des données: Weitzel, Lagos, Cullinane, Gambol, Blazer, MacDonald

Analyse et interprétation des données: Weitzel, Lagos, Cullinane, Culver, Palomares, Lowstuter

Rédaction du manuscrit: Weitzel, Lagos, Cullinane, Gambol, Culver

Revue critique du manuscrit: Weitzel, Lagos, Cullinane, Culver, Blazer, Palomares, Lowstuter, MacDonald

Analyse statistique: Lagos, Culver

Obtention du financement: Weitzel

Aide administrative, technique ou matérielle: Weitzel, Lagos, Blazer

Supervision de l'étude: Weitzel, MacDonald

Liens financiers: Aucun rapporté.

Financement/Soutien: Cette étude a bénéficié du soutien partiel d'une bourse 99-86874 du California Cancer Research Program de l'University of California et d'une bourse R25 CA85771 du National Institutes of Health pour le Dr Cullinane et pour Ms Gambol. Cette étude a également bénéficié d'un soutien sous la forme d'une bourse du National Institutes of Health General Clinical Research Center M01 RR00043 attribuée au City of Hope National Medical Center, Duarte, Calif, pour le recueil et la gestion du registre.

Rôle des sponsors: Les agences ayant finance n'ont joué aucun rôle dans le schéme et le financement de l'étude, dans le recueil, l'analyse et l'interprétation des données ni dans la préparation, la revue et l'approbation du manuscrit.

Présentation antérieure: Cette étude a été présentée partiellement au meeting annuel de l'American Society of Clinical Oncology, 31 mai- 6 juin 2003, Chicago, Il.

Remerciements: Nous remercions Gwen Uman, PhD, Vital Research LLC, Los Angeles, Calif, pour son aide dans l'analyse statistique; City of Hope Cancer Screening and Prevention Program Network collaborators, Jane Congleton, MS, RN, CGC, Banner Good Samaritan, Phoenix, Ariz, et Kimberly Banks, MS, CGC, St Joseph Hospital, Orange, Calif, pour les cas; Sharon Sand, CCRP, City of Hope, pour son aide à la gestion de la base des données; et Judy Wong-Toh, City of Hope, pour son aide à la mise en forme du manuscrit. Le Dr Uman a reçu une compensation grâce à sous-contrat pour le travail statistique. Les autres personnes n'ont pas de reçu de compensation.

Affiliations des auteurs: Departments of Clinical Cancer Genetics, et General Oncologic Surgery, City of Hope, Duarte, Calif. Dr Cullinane est maintenant au Long Beach Memorial Medical Center, Long Beach, Calif, et Ms Gambol au Saddleback Memorial Medical Center, Laguna Hills, Calif.


BIBLIOGRAPHIE

1. Ford D, Easton DF, Stratton M, et al. Genetic heterogeneity and penetrance analysis of the BRCA1 and BRCA2 genes in breast cancer families: the Breast Cancer Linkage Consortium. Am J Hum Genet. 1998;62:676 -689. PUBMED
2. Antoniou A, Pharoah PD, Narod S, et al. Average risks of breast and ovarian cancer associated with BRCA1 or BRCA2 mutations detected in case series unselected for family history: a combined analysis of 22 studies. Am J Hum Genet.2003; 72:1117 -1130. PUBMED
3. Satagopan JM, Boyd J, Kauff ND, et al. Ovarian cancer risk in Ashkenazi Jewish carriers of BRCA1 and BRCA2 mutations. Clin Cancer Res.2002; 8:3776 -3781. FREE FULL TEXT
4. Satagopan JM, Offit K, Foulkes W, et al. The life-time risks of breast cancer in Ashkenazi Jewish carriers of BRCA1 and BRCA2 mutations. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2001;10:467 -473. FREE FULL TEXT
5. Struewing JP, Hartge P, Wacholder S, et al. The risk of cancer associated with specific mutations of BRCA1 and BRCA2 among Ashkenazi Jews. N Engl J Med.1997; 336:1401 -1408. PUBMED
6. Metcalfe K, Lynch HT, Ghadirian P, et al. Contralateral breast cancer in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers. J Clin Oncol. 2004;22:2328 -2335. FREE FULL TEXT
7. Metcalfe KA, Lynch HT, Ghadirian P, et al. The risk of ovarian cancer after breast cancer in BRCA1 and BRCA2 carriers. Gynecol Oncol.2005; 96:222 -226. PUBMED
8. Schwartz MD, Lerman C, Brogan B, et al. Impact of BRCA1/BRCA2 counseling and testing on newly diagnosed breast cancer patients. J Clin Oncol.2004; 22:1823 -1829. FREE FULL TEXT
9. Weitzel JN, McCaffrey SM, Nedelcu R, MacDonald DJ, Blazer KR, Cullinane CA. Effect of genetic cancer risk assessment on surgical decisions at breast cancer diagnosis. Arch Surg.2003; 138:1323 -1328. FREE FULL TEXT
10. Weitzel J. Evidence for advice: reduction in risk of breast or ovarian cancer after salpingo-oophorectomy in carriers of BRCA1 or BRCA2 mutations. Breast Dis Year Book Q.2004; 14:354 -356.
11. National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Genetic/Familial High-Risk Assessment: Breast and Ovarian: V.1.2007. March 22, 2007. http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/PDF/genetics_screening.pdf. Accessed May 29, 2007.
12. American Society of Clinical Oncology. American Society of Clinical Oncology policy statement update: genetic testing for cancer susceptibility. J Clin Oncol.2003; 21:2397 -2406. FREE FULL TEXT
13. US Preventive Services Task Force. Genetic risk assessment and BRCA mutation testing for breast and ovarian cancer susceptibility: recommendation statement. Ann Intern Med.2005; 143:355 -361. FREE FULL TEXT
14. American College of Medical Genetics. Genetic Susceptibility to Breast and Ovarian Cancer: Assessment, Counseling and Testing Guidelines Executive Summary. Albany: New York State Department of Health; 1999:1 -40.
15. Weitzel JN. Genetic cancer risk assessment: putting it all together. Cancer.1999; 86(suppl):2483 -2492. PUBMED
16. Culver JO, Edwards QT, MacDonald DJ, Weitzel JN. USPSTF guidelines will miss BRCA families due to paternal inheritance or a truncated family tree. Ann Intern Med.2005 .
17. Domchek SM, Eisen A, Calzone K, Stopfer J, Blackwood A, Weber BL. Application of breast cancer risk prediction models in clinical practice. J Clin Oncol.2003; 21:593 -601. FREE FULL TEXT
18. Barcenas CH, Hosain GM, Arun B, et al. Assessing BRCA carrier probabilities in extended families. J Clin Oncol. 2006;24:354 -360. FREE FULL TEXT
19. James PA, Doherty R, Harris M, et al. Optimal selection of individuals for BRCA mutation testing: a comparison of available methods. J Clin Oncol.2006; 24:707 -715. FREE FULL TEXT
20. Couch FJ, DeShano ML, Blackwood A, et al. BRCA1 mutations in women attending clinics that evaluate the risk of breast cancer. N Engl J Med.1997; 336:1409 -1415. PUBMED
21. Frank TS, Deffenbaugh AM, Reid JE, et al. Clinical characteristics of individuals with germline mutations in BRCA1 and BRCA2: analysis of 10 000 individuals. J Clin Oncol.2002; 20:1480 -1490. FREE FULL TEXT
22. Parmigiani G, Berry D, Aguilar O. Determining carrier probabilities for breast cancer-susceptibility genes BRCA1 and BRCA2. Am J Hum Genet.1998; 62:145 -158. PUBMED
23. Shih HA, Couch FJ, Nathanson KL, et al. BRCA1 and BRCA2 mutation frequency in women evaluated in a breast cancer risk evaluation clinic. J Clin Oncol.2002; 20:994 -999. FREE FULL TEXT
24. Hanley JA, McNeil BJ. The meaning and use of the area under a receiver operating characteristic (ROC) curve. Radiology.1982; 143:29 -36. FREE FULL TEXT
25. American Society of Human Genetics. Statement of the American Society of Human Genetics on genetic testing for breast and ovarian cancer predisposition. Am J Hum Genet.1994; 55:22 -25.
26. American Society of Clinical Oncology. Statement of the American Society of Clinical Oncology: genetic testing for cancer susceptibility, adopted on February 20, 1996. J Clin Oncol.1996; 14:1730 -1736. FREE FULL TEXT
27. Evans DG, Eccles DM, Rahman N, et al. A new scoring system for the chances of identifying a BRCA1/2 mutation outperforms existing models including BRCAPRO. J Med Genet.2004; 41:474 -480. FREE FULL TEXT
28. Evans DG, Lalloo F, Wallace A, Rahman N. Update on the Manchester Scoring System for BRCA1 and BRCA2 testing. J Med Genet. 2005;42:e39 . FREE FULL TEXT
29. Antoniou AC, Pharoah PP, Smith P, Easton DF. The BOADICEA model of genetic susceptibility to breast and ovarian cancer. Br J Cancer. 2004;91:1580 -1590. PUBMED
30. Antoniou AC, Pharoah PD, McMullan G, et al. A comprehensive model for familial breast cancer incorporating BRCA1, BRCA2 and other genes. Br J Cancer.2002; 86:76 -83. PUBMED
31. Antoniou AC, Durocher F, Smith P, Simard J, Easton DF. BRCA1 and BRCA2 mutation predictions using the BOADICEA and BRCAPRO models and penetrance estimation in high-risk French-Canadian families. Breast Cancer Res.2006; 8:R3 . PUBMED
32. Kandel MJ, Stadler Z, Masciari S, et al. Prevalence of BRCA1 mutations in triple negative breast cancer (BC). Paper presented at: 42nd Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology, June 2-6, 2006, Atlanta, Ga.
33. Yong MC, Zhou XJ, Lee SC. The importance of paternal family history in hereditary breast cancer is underappreciated by health care professionals. Oncology. 2003;64:220 -226. PUBMED
34. Rebbeck TR, Lynch HT, Neuhausen SL, et al. Prophylactic oophorectomy in carriers of BRCA1 or BRCA2 mutations. N Engl J Med.2002; 346:1616 -1622. PUBMED
35. Peralta EA, Ellenhorn JD, Wagman LD, Dagis A, Andersen JS, Chu DZ. Contralateral prophylactic mastectomy improves the outcome of selected patients undergoing mastectomy for breast cancer. Am J Surg. 2000;180:439 -445. PUBMED
36. McDonnell SK, Schaid DJ, Myers JL, et al. Efficacy of contralateral prophylactic mastectomy in women with a personal and family history of breast cancer. J Clin Oncol.2001; 19:3938 -3943. FREE FULL TEXT
37. Rebbeck TR, Friebel T, Lynch HT, et al. Bilateral prophylactic mastectomy reduces breast cancer risk in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers: the PROSE Study Group. J Clin Oncol. 2004;22:1055 -1062. FREE FULL TEXT
38. Herrinton LJ, Barlow WE, Yu O, et al. Efficacy of prophylactic mastectomy in women with unilateral breast cancer: a Cancer Research Network project. J Clin Oncol.2005; 23:4275 -4286. FREE FULL TEXT
39. Kriege M, Brekelmans CTM, Boetes C, et al. MRI screening for breast cancer in women with high familial and genetic risk: first results of the Dutch MRI Screening Study (MRISC). Paper presented at: American Society of Clinical Oncology 39th Annual Meeting, May 31-June3 , 2003, Chicago, Ill.
40. Warner E, Plewes DB, Hill KA, et al. Surveillance of BRCA1 and BRCA2 mutation carriers with magnetic resonance imaging, ultrasound, mammography, and clinical breast examination. JAMA. 2004;292:1317 -1325. FREE FULL TEXT

ARTICLES EN RAPPORT

Cette semaine dans le JAMA
JAMA. 2007;297:2557.
Texte Complet  

Cancer du sein - La modélisation du risque génétique
Noah D. Kauff et Kenneth Offit
JAMA. 2007;297:2637-2639.
Texte Complet  






Accueil | Numéro Actuel | Numéros Précédents | Page du Patient | Le JAMA-français
Conditions d'utilisation | Politique de confidentialité | Contactez-nous (Anglais)
 
Copyright© 2007 American Medical Association. Tous Droits Réservés.