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Une revue systématique

Kevin S. Griffith, MD, MPH; Linda S. Lewis, DVM, MPVM; Sonja Mali, MPH; Monica E. Parise, MD

RÉSUMÉ
Contexte De nombreux cliniciens et personnels de laboratoire américains connaissent mal le diagnostic et le traitement du paludisme.

Objectifs Examiner la base de données relative à la prise en charge du paludisme non compliqué et grave, et fournir aux cliniciens des recommandations pratiques pour son diagnostic et son traitement aux États-Unis.

Acquisition des données Recherche systématique dans la base de données MEDLINE, de 1966 à 2006, à l'aide du terme de recherche malaria (avec les qualificatifs congénital, diagnostic, pharmacothérapie, épidémiologie, et traitement). Des références complémentaires ont été obtenues par une recherche dans les bibliographies des articles pertinents et par une analyse d'articles proposés par des experts du traitement du paludisme en Amérique du Nord.

Synthèse des données Les principales mesures visant à réduire la morbidité et la mortalité du paludisme aux États-Unis sont les suivantes: interroger les patients sur leurs antécédents de voyage, considérer le paludisme dans le diagnostic différentiel de la fièvre en se basant sur les antécédents de voyage, établir un diagnostic rapide et précis, et instaurer un traitement. La chloroquine reste le traitement de référence pour le Plasmodium falciparum contracté dans les régions exemptes de souches chloroquino-résistantes. Dans les zones de chloroquino-résistance, une association d'atovaquone et de proguanil, ou de quinine plus tétracycline ou doxycycline ou clindamycine, constituent les meilleures options thérapeutiques. La chloroquine reste le traitement de référence pour toutes les autres espèces plasmodiales, à l'exception de P. vivax contracté en Indonésie ou en Papouasie-Nouvelle-Guinée, pour laquelle l'association atovaquone-proguanil est le meilleur traitement, avec la méfloquine ou la quinine plus tétracycline ou doxycycline en alternatives. La quinidine est actuellement le traitement recommandé pour le paludisme grave aux Etats-Unis, les artémisinines n'y étant pas encore disponibles. Le paludisme grave est diagnostiqué lorsqu'un patient avec une parasitémie asexuée, sans aucune autre cause confirmée des symptômes, présente 1 critère clinique ou biologique spécifique ou plus. La seule mesure adjuvante recommandée dans le paludisme grave est l'exsanguinotransfusion.

Conclusions Le paludisme reste une difficulté diagnostique et thérapeutique pour les cliniciens américains, alors qu'un nombre croissant de déplacements s'effectue à destination et en provenance de zones impaludées. Il existe une base de données solide sur laquelle les cliniciens peuvent s'appuyer pour initier rapidement un traitement adapté et minimiser le poids considérable de la mortalité et de la morbidité induit par cette maladie.

JAMA. 2007;297:2264-2277

MMême si le paludisme endémique a été éliminé aux États-Unis, il reste l'une des premières maladies infectieuses dans le monde. Ainsi, chaque année aux États-Unis, 1 200 cas de paludisme sont rapportés en moyenne, presque tous importés, entraînant jusqu'à 13 décès par an.¹ La mauvaise connaissance du paludisme et de ses profils de chimiorésistance par les cliniciens et les personnels de laboratoire américains contribue à des retards de diagnostic et de traitement, parfois associés à des issues fatales.²

Afin de traiter ce problème, nous apportons aux cliniciens des recommandations pratiques pour le diagnostic et le traitement du paludisme aux États-Unis, basées sur les données publiées, l'expérience du CDC (Centers for Disease Control and Prevention) dans l'assistance aux cliniciens américains, et les traitement et techniques diagnostiques disponibles utilisés dans ce pays.

MÉTHODES
Nous avons effectué une recherche systématique dans MEDLINE, de 1966 à 2006, en utilisant le terme de recherche malaria (avec les qualificatifs congénital, diagnostic, pharmacothérapie, épidémiologie, et traitement). Cette recherche, menée le 1er août 2006, a produit 5 588 articles potentiellement pertinents. Nous avons revu les titres et/ou résumés de tous les articles pour déterminer leur pertinence au regard de cet article; nous avons effectué une recherche manuelle dans les bibliographies des articles pertinents, et revu les articles suggérés par des experts dans le traitement du paludisme en Amérique du Nord. Les recommandations sont basées sur des études contrôlées randomisées, des études d'observation, et des avis d'experts.

CONSIDÉRATIONS BIOLOGIQUES ET ÉPIDÉMIOLOGIQUES
Dans le cycle de vie du Plasmodium (Figure 1), les stades érythrocytaires asexués (anneau, trophozoïte, schizonte) sont responsables des symptômes du paludisme, et constituent par conséquent la principale cible de la chimiothérapie. Les stades sanguins sexués (gamétocytes) ne causent pas de pathologie connue et ne sont donc pas une cible fondamentale des traitements. Les formes dormantes au stade hépatique (hypnozoïte) de Plasmodium vivax et de Plasmodium ovale peuvent se réactiver des semaines ou des mois après l'infection initiale et provoquer des rechutes.

Voir une version plus large (120K): [dans cette fenêtre] [dans une nouvelle fenêtre]   Figure 1.. Cycle de développement du plasmodium

Parmi les 4 espèces de Plasmodium infectant l'homme, Plasmodium falciparum est la seule susceptible d'évoluer rapidement vers la maladie grave ou le décès. Elle prédomine en Afrique subsaharienne, à Hispaniola et en Papouasie-Nouvelle-Guinée. Parmi les autres espèces, P. vivax est la plus commune et prédomine dans le sud de l'Asie, en Europe de l'Est et en Asie septentrionale, ainsi qu'en Amérique Centrale et dans la plus grande partie de l'Amérique du Sud.⁴

Plasmodium ovale sévit principalement en Afrique occidentale et se rencontre occasionnellement en Asie du Sud-Est et en Papouasie-Nouvelle-Guinée. La souche Plasmodium malariae est peu fréquente et inégalement répartie dans le monde. Plasmodium falciparum représente un peu plus de 50 % et P. vivax environ 25 % des cas rapportés aux États-Unis.^1,2

Les souches chloroquinorésistantes de P. falciparum sévissent dans toutes les zones endémiques, à l'exception de l'Amérique centrale à l'ouest du canal de Panama, au Mexique, à Hispaniola et dans certaines parties de la Chine, ainsi qu'au Moyen-Orient; les souches multirésistantes se rencontrent quant à elles dans le Sud-Est asiatique, en Amérique du Sud et en Afrique subsaharienne. En raison de la résistance croissante de P. falciparum à l'association sulfadoxine plus pyriméthamine, le CDC ne recommande plus son utilisation dans le traitement du paludisme aux États-Unis ou en traitement de réserve pour les voyageurs américains. Une forte prévalence de P vivax chloroquinorésistant a été observée en Papouasie-Nouvelle-Guinée et en Indonésie. Baird et Hoffman ont publié une excellente revue sur l'espèce P. vivax chloroquinorésistante (avec une description détaillée de sa distribution géographique).5 Des taux atteignant 25 % sont rapportés dans quelques régions de Birmanie,6 de Malaisie,⁷ du Vietnam,8 d'Inde,9 et de Turquie^10,11.

Encadré. Manifestations du paludisme grave* Prostration Troubles de la conscience/coma Détresse respiratoire (acidose respiratoire) Crises convulsives répétées Collapsus circulatoire dème pulmonaire Syndrome de détresse respiratoire aiguë Saignement anormal Ictère Anémie sévère Insuffisance rénale aiguë Coagulation intravasculaire disséminée Acidose Hémoglobinurie Parasitémie > 5 % * Sources: WHO Management of Severe Malaria (2000)21 et WHO Guidelines for the Treatment of Malaria (2006).22

RECONNAISSANCE ET DIAGNOSTIC
Considérer le paludisme en se basant sur les antécédents de voyage constitue la clé du diagnostic. Tout patient ayant séjourné dans une zone endémique dans l'année précédant l'apparition des symptômes de paludisme doit être évalué au regard de la maladie. La période d'incubation varie classiquement de 9 à 18 jours pour P. falciparum, P. vivax et P. ovale12; elle est plus longue (18-40 jours) pour P. malariae et peut en revanche n'être que de 7 jours pour P. falciparum.13 Cependant, les symptômes peuvent survenir des semaines, voire des mois, après l'exposition, à la suite d'une prophylaxie ou d'un traitement inadaptés, de la réponse immunitaire ou de rechutes. Certaines souches tempérées de P. vivax, notamment d'origine nord-indienne ou nord-coréenne, peuvent produire un accès primaire tardif, survenant 12 à 18 mois après une piqûre de moustique infecté.14 Sur les cas rapportés aux États-Unis entre 1995 et 2004, 98 % (n = 3 626) des patients avec paludisme à P. falciparum ont présenté leurs premiers symptômes dans les 3 mois suivant leur arrivée aux États-Unis, et 57 % (n = 1 743) et 96 % (n = 2 906) de ceux avec paludisme non falciparum ont connu une apparition des symptômes dans les 3 et 12 premiers mois respectivement. Dans cette même période, 85 % des patients avec paludisme à P falciparum importé contractaient leur infection en Afrique.

L'absence d'antécédent de voyage n'exclut pas le paludisme. Les patients peuvent rapporter une histoire imprécise ou avoir été infectés aux Etats-Unis, par le biais d'autres mécanismes rares tels qu'une transfusion, une transmission congénitale, ou une transmission locale par moustique.¹

La présentation initiale du paludisme est non spécifique et similaire à celle de nombreuses autres maladies fébriles. La fièvre est le symptôme le plus communément rapporté, dans 78 % à 100 % des cas cliniques,^2,15-18 mais la périodicité de la fièvre est souvent non observée.^15,19,20 Les patients peuvent présenter un large spectre d'autres symptômes, tels que frissons, céphalées, malaises, nausées, vomissements, diarrhées, douleurs abdominales, myalgies, douleurs lombaires, faiblesses, étourdissements, confusion, toux, et/ou coma. La splénomégalie est une manifestation clinique fréquemment observée (24 %-40 % des cas).^15,16,18 Le paludisme grave est caractérisé par 1 (ou plus) des signes ou symptômes présentés dans l'Encadré. Il est presque invariablement causé par P falciparum, de rares cas rapportés de paludisme grave étant causés par P vivax.^2,23-30

La confirmation diagnostique est obtenue par la mise en évidence microscopique de parasites du paludisme sur frottis mince et goutte épaisse, colorés par la technique de Giemsa; ces frottis doivent être examinés dans les plus brefs délais, dans les 12 heures suivant la présentation de tout patient avec un paludisme suspecté. Les établissements non familiarisés avec le diagnostic de paludisme ne doivent pas retarder le diagnostic microscopique (notamment en envoyant les frottis à un laboratoire qui ne peut pas fournir les résultats le jour même), mais doivent rapidement orienter le patient vers un établissement plus expérimenté, consulter des professionnels plus compétents d'autres structures, ainsi que les autorités sanitaires de l'État, ou soumettre directement les images numérisées des frottis colorés au service de télédiagnostic du CDC (dpdx{at}cdc.gov ou ligne ouverte 24 heures/24 du CDC ou Centre des opérations d'urgence du CDC [Malaria Hotline, 770-488-7788 du lundi au vendredi, de 8 h à 16 h 30. Aux heures de fermeture, pendant les week-ends et les vacances fédérales, les cliniciens du CDC peuvent être contactés par le Centre des opérations d'urgence du CDC au 770-488-7100, qui appelle le spécialiste du paludisme de garde]).

La densité parasitaire (c'est-à-dire le pourcentage d'érythrocytes infectés sur un frottis mince) doit être quantifiée pour mesurer la gravité de la maladie et la réponse au traitement, qui doit être étroitement surveillée. Si le frottis initial est négatif alors qu'un paludisme est suspecté, les frottis sanguins doivent être répétés à 12 à 24 heures d'intervalle, pendant 48 à 72 heures. Si la maladie est cliniquement suspectée et que le diagnostic d'un laboratoire compétent est impossible, un traitement empirique pour le paludisme à P. falciparum - selon les indications fournies ci-après - doit être initié, en attendant l'orientation du patient et/ou l'envoi des prélèvements. Il est important qu'une identification différentielle de l'espèce Babesia (qui peut être morphologiquement similaire à P. falciparum) soit effectuée au cours de l'examen microscopique. Bien que non spécifiques, la thrombopénie, le faible taux de leucocytes, et des signes d'hémolyse comme une hyperbilirubinémie, trouvés au cours d'une analyse biologique de routine, sont des indications possibles de la présence de paludisme. Outre la microscopie, la PCR et les tests immunochromatographiques rapides³¹ constituent des outils diagnostiques alternatifs qui ne sont pas disponibles en routine. Les tests immunochromatographiques rapides n'ont pas encore reçu d'approbation aux États-Unis. Les tests sérologiques documentent une exposition passée et sont donc d'une utilité limitée dans la prise en charge des cas aigus.

SITUATIONS CLINIQUES ET RECOMMANDATIONS THÉRAPEUTIQUES
Généralités

Afin d'assurer une bonne prise en charge du paludisme, les médecins traitants doivent rechercher les réponses aux 5 questions suivantes: (1) quelle est l'espèce infectante? (2) Quelle est la densité de la parasitémie? (3) Quel est le profil de résistance dans la région d'acquisition de l'infection? (4) Ces signes sont-ils ceux d'un paludisme grave? et (5) Le patient peut-il prendre un traitement oral?

Les patients atteints de paludisme doivent être traités immédiatement, dans la mesure où les infections à P. falciparum peuvent évoluer rapidement vers une maladie grave ou le décès en un délai aussi bref qu'un à 2 jours.³² L'immunité décroît en l'absence d'exposition antigénique continue; en conséquence, les personnes semi-immunisées qui retournent dans une zone endémique après une période d'absence prolongée peuvent avoir une susceptibilité à la forme grave de la maladie et au décès. Si l'espèce ne peut pas être identifiée, le patient doit être traité comme s'il était infecté par P. falciparum jusqu'à l'identification. L'histoire migratoire du patient fournit des indications utiles pour sélectionner un traitement antipaludéen efficace au regard du risque de chimiorésistance. Du fait que les correspondances entre base et sel des traitements antipaludéens sont une source de confusion pouvant résulter en erreurs posologiques,³³ le cas échéant, la formulation en base est suivie par l'équivalence sel entre parenthèses (Tableau).

Voir ce tableau: [dans cette fenêtre] [dans une nouvelle fenêtre]   Tableau.. Antipaludéens disponibles aux États-Unis et recommandés dans le traitement du paludisme Abréviations: G6PD, glucose-6-phosphate déshydrogénase; IV, intraveineuse. * La posologie pédiatrique ne doit jamais dépasser celle de l'adulte. Extrapolé à partir de la littérature sur la chloroquine. La méfloquine ne doit pas être utilisée pour traiter les infections à P. falciparum contractées dans les régions suivantes: frontières Thaïlande-Birmanie (Myanmar) et Thaïlande-Cambodge, provinces occidentales du Cambodge, états orientaux de la Birmanie (Myanmar), frontière Birmanie-Chine, Laos le long des frontières du Laos et de la Birmanie (et régions adjacentes de la frontière Thaïlande-Cambodge), et sud du Vietnam, en raison de la présence de souches résistantes. La capsule de quinine sulfate produite aux États-Unis est une dose de 324 mg; en conséquence, 2 capsules doivent être suffisantes pour la posologie adulte. ? Nausées, vomissements, céphalées, acouphènes, surdité, étourdissements et troubles visuels. ¶ Se référer à la notice d'information de la quinine sulfate (Mutual Pharmaceutical Inc, Philadelphie, Pennsylvanie, août 2005). # Se référer à la notice de la quinidine gluconate (Eli Lilly Co, Indianapolis, Indiana, février 2002).

L'utilité de l'hospitalisation initiale de tous les patients avec paludisme à P. falciparum fait l'objet d'une certaine controverse; certains auteurs ont tenté de définir des critères de sélection des patients nécessitant une hospitalisation et de ceux pouvant être suivis en externe.³⁴ Cependant, dans la mesure où ces patients peuvent présenter une dégradation rapide et évoluer vers la mort en 1 à 2 jours,³² et où de nombreux centres n'ont pas les compétences nécessaires pour effectuer une sélection correcte (c'est-à-dire quantifier précisément la densité parasitaire), le CDC recommande que les patients infectés par P. falciparum ou une espèce plasmodiale non identifiée soient initialement hospitalisés pour s'assurer de la bonne tolérance du traitement et de l'amélioration clinique et parasitologique du patient. Les frottis sanguins doivent être répétés pour vérifier la clairance de la parasitémie à P. falciparum. Des frottis complémentaires doivent être effectués chez les patients n'obtenant pas de réponse clinique (avec une défervescence dans les 72 heures), et la recherche d'autres causes de la fièvre peut également être nécessaire. Il est à noter que les gamétocytes peuvent être moins susceptibles que les parasites asexués à de nombreux antipaludéens, et que leur persistance dans le sang en l'absence de parasites asexués n'indique pas une chimiorésistance.

Paludisme à falciparum non compliqué

Pour le paludisme à P. falciparum contracté dans un nombre limité de régions (Figure 2),4 la chloroquine (avec hydroxychloroquine en alternative de seconde intention) reste le traitement de référence (Tableau). Les souches P falciparum chloroquinorésistantes se rencontrent dans toutes les autres zones impaludées, dans lesquelles 3 options thérapeutiques sont actuellement recommandées: (1) quinine par voie orale plus tétracycline, doxycycline ou clindamycine; (2) atovaquone-proguanil; ou (3) méfloquine. Les 2 premières options sont privilégiées en raison d'un taux supérieur de réactions neuropsychiatriques modérées à sévères observé lors de l'utilisation de la méfloquine aux doses thérapeutiques^35-50 comparé à son utilisation en prophylaxie. Le taux d'incidence des effets indésirables neuropsychiatriques aux doses thérapeutiques de la méfloquine a été estimé de 1 sur 215 à 1 sur 1 754 traitements.39,50 Aucun des effets indésirables neuropsychiatriques rapportés n'était mortel, et la plupart se sont résolus spontanément.^{35,37,39,41,42,46,47,50,51} L'association atovaquone-proguanil était mieux tolérée que l'association quinine et tétracycline dans une étude comparant directement ces deux combinaisons.⁵²

Voir une version plus large (73K): [dans cette fenêtre] [dans une nouvelle fenêtre]   Figure 2.. Algorithme de traitement du paludisme

La quinine a un délai d'action rapide et, en association avec la tétracycline, la doxycycline ou la clindamycine, s'est révélée une option thérapeutique très efficace contre les infections à P falciparum contractées dans des régions présentant des souches chloroquinorésistantes.^52-73 Pour les infections à P. falciparum acquises en Asie du Sud-Est, une cure de 7 jours de quinine et de l'antibiotique associé est recommandée^{54,59,60,63,64,69,70,73}; pour les infections contractées en dehors du Sud-Est asiatique, une cure de 3 jours de quinine et de 7 jours de l'antibiotique associé est recommandée.^52,53,66 La quinine et l'antibiotique doivent être initiés simultanément ou au moins se chevaucher de 2 jours. Bien que les études publiées sur les traitements aient principalement utilisé la quinine en association avec la tétracycline, la doxycycline présente une excellente efficacité antipaludéenne dans les études de chimioprophylaxie, et est considérée comme un traitement de substitution également efficace.^74-85 La tétracycline ou la doxycycline sont généralement préférées à la clindamycine pour l'antibiotique associé, en raison de données d'efficacité et d'une expérience plus étendues. L'association quinine et clindamycine a également démontré son efficacité contre les infections à P. falciparum contractées dans des régions de chloroquinorésistance,^{55,58,61,62,65-69,72,86,87} et est utile dans le traitement des femmes enceintes et des enfants de moins de 8 ans, chez lesquels la tétracycline et la doxycycline sont contre-indiquées.

La quinine est uniquement commercialisée sous une forme orale aux États-Unis. Le cinchonisme (un complexe de symptômes caractérisé par des nausées, des vomissements, des céphalées, des acouphènes, des troubles auditifs, des étourdissements et des troubles visuels) est fréquent avec l'utilisation de la quinine ou de la quinidine (isomère de la quinine). Des acouphènes ont ainsi été rapportés chez 13 % à 94 % des patients sous quinine dans des études cliniques,^{52,60,65,68,69,88} et le cinchonisme a été rapporté chez 94 % des patients dans une autre étude.63 La liaison de la quinine aux protéines plasmatiques, principalement à l'alpha 1-glycoprotéine, est accrue dans le paludisme.^89,90 Ceci explique pourquoi les concentrations plasmatiques de quinine qui ont été associées à la cécité et à la surdité après auto-intoxication, et qui sont communes au cours du traitement du paludisme, induisent très rarement ces effets indésirables chez les patients atteints de cette infection.^91,92 La toxicité engageant le pronostic vital est exceptionnelle, et les symptômes de cinchonisme sont rarement suffisants pour justifier l'arrêt du traitement par quinine ou quinidine.93 Les tétracyclines (tétracycline et doxycycline) et la clindamycine doivent toujours être utilisées en association avec un antipaludéen à délai d'action plus rapide, comme la quinine, et jamais en monothérapie.

Des taux de guérison de 94 % à 100 % ont été rapportés pour l'atovaquone-proguanil dans le traitement des infections à P. falciparum contractées en Asie du Sud-Est, en Afrique et en Amérique du Sud.^52,94-109 À ce jour, 12 cas d'échec sous atovaquone-proguanil ont été publiés dans le traitement du paludisme à P. falciparum (d'Afrique orientale, occidentale et centrale), dont 7 présentaient des isolats avec des marqueurs de résistance génétiquement confirmés (mutations dans le gène du cytochrome b);^110-117 en conséquence, les cliniciens doivent rester conscients de la possibilité rare d'échecs thérapeutiques avec l'atovaquone-proguanil. La méfloquine ne doit pas être utilisée pour traiter les infections à P falciparum contractées dans les régions frontalières Thaïlande-Birmanie (Myanmar) et Thaïlande-Cambodge, dans les provinces occidentales du Cambodge, dans les états orientaux de la Birmanie (Myanmar), dans les zones frontalières de la Birmanie et de la Chine, au Laos le long des frontières du Laos et de la Birmanie ainsi que dans les régions adjacentes de la frontière Thaïlande-Cambodge, et dans le Sud du Vietnam, en raison d'une forte prévalence de P. falciparum résistant à la méfloquine rapportée dans ces zones.¹¹⁸

Bien que la méfloquine soit contreindiquée en chimioprophylaxie chez les personnes ayant une histoire actuelle ou récente de dépression, de trouble d'anxiété généralisée, de psychose, ou d'autre trouble psychiatrique majeur, ainsi que chez les personnes ayant une histoire d'épilepsie, elle peut être utilisée dans le traitement des patients présentant ces troubles s'il est estimé que les bénéfices surpassent les risques.¹¹⁹ Si une molécule apparentée (chloroquine, quinine ou quinidine) a été administrée en chimioprophylaxie ou en traitement initial, l'administration de méfloquine doit être espacée d'au moins 12 heures après la dernière dose de cette molécule, afin de minimiser le risque d'événements indésirables, notamment d'anomalies électrocardiographiques.^119,120

Les traitements antipaludéens qui ne sont pas recommandés, en raison de problèmes de résistance et/ou de toxicité - malgré leur disponibilité éventuelle dans d'autres pays - incluent la sulfadoxine-pyriméthamine, l'amodiaquine, et l'halofantrine.

Paludisme non-falciparum non compliqué

La chloroquine reste le traitement de référence pour toutes les infections à P. malariae et P. ovale, ainsi que pour celles à P. vivax contractées en dehors de la Papouasie-Nouvelle-Guinée et de l'Indonésie; l'hydroxychloroquine est une alternative de seconde intention. Actuellement, il existe des données limitées concernant les options thérapeutiques optimales pour les infections à P. vivax contractées dans des zones de chloroquino-résistance fortement prévalente (Papouasie-Nouvelle-Guinée et Indonésie). La meilleure option pourrait être l'atovaquone-proguanil, avec la méfloquine ou la quinine plus tétracycline ou doxycycline en alternatives. La quinine (3 jours), associée à la tétracycline ou la doxycycline (7 jours),^121-128 comme la méfloquine^129-135 ont été utilisées avec succès par le passé dans des observations ou des petites séries de cas. Plus récemment, l'atovaquone-proguanil, dans une étude relativement petite,⁹⁹ et la méfloquine (à 15 mg/kg)136 ont démontré leur efficacité dans le traitement du paludisme à P. vivax en Indonésie, où des taux élevés de P. vivax chloroquinorésistant sont recensés. Il est à noter que bien que les premières études sur l'atovaquone-proguanil aient montré des taux élevés (68 %) de parasitémie récurrente avant 28 jours de suivi,101 (dont certaines peuvent avoir été des rechutes), des études ultérieures (bien que de petite taille) ont démontré une excellente efficacité (> 95 %) de l'atovaquone-proguanil contre le paludisme à P. vivax.^99,137 Les données sont trop limitées pour recommander l'association quinine-clindamycine⁶⁹ en première ligne de traitement des infections à P. vivax, incluant celles avec chloroquino-résistance. Baird et coll ont démontré une efficacité de 85 % de la chloroquine et de la primaquine à forte dose (2,5 mg base/kg sur 3 jours) dans le traitement du paludisme à P. vivax chloroquinorésistant.¹³⁸ Le CDC ne recommande pas cette association en raison d'une inexpérience relative avec la primaquine à forte dose et d'une efficacité suboptimale. Les infections à P. vivax et P. ovale doivent être traitées par primaquine afin de prévenir les rechutes potentielles. Afin d'obtenir une éradication plus fiable des hypnozoïtes, le CDC recommande désormais un schéma de 0,5 mg/kg à un maximum de 30 mg base de primaquine, quotidiennement pendant 14 jours. L'effet indésirable grave le plus fréquent associé à la primaquine est l'hémolyse intravasculaire chez les personnes ayant un déficit en G6PD (glucose-6-phosphate déshydrogénase) - une contre-indication à l'utilisation de ce médicament. Un test de dépistage de ce déficit doit être réalisé chez les patients avant l'utilisation de la primaquine. Le traitement par primaquine doit, dans la mesure du possible, être simultané au traitement schizonticide sanguin.^138-140

Les patients qui ne peuvent pas prendre de primaquine doivent être informés de la possibilité d'une infection récurrente (estimée à environ 20 % [étendue, 5 %-80 %])5 et de la nécessité de rechercher un traitement si des symptômes similaires réapparaissent. Une autre option potentielle pour les patients qui ne peuvent pas prendre de primaquine et qui présentent des rechutes fréquentes, est la prophylaxie par chloroquine (ou méfloquine dans le cas de P. vivax chloroquinorésistant) pendant la période où les rechutes sont le plus susceptible de survenir (soit quelques années). Bien que l'atovaquone-proguanil ait une << activité prophylactique causale >> (c'est-à-dire une capacité de prévenir l'infection au stade sanguin en tuant les parasites en développement dans la phase hépatique), elle ne semble pas éradiquer les hypnozoïtes^101,102 et pourrait ne pas empêcher leur persistance.^141,142 En conséquence, les patients atteints de paludisme à P. vivax ou P. ovale qui ont été traités par atovaquone-proguanil nécessitent également un traitement par primaquine. Bien qu'un schéma thérapeutique modifié de 45 mg (base) de primaquine hebdomadaire pendant 8 semaines ait été suggéré en alternative pour les patients ayant un léger déficit en G6PD,^143,144 ses données d'innocuité et d'efficacité sont très limitées. L'utilisation de la primaquine en << traitement curatif radical >> (primaquine associée à un schizonticide sanguin efficace pour le traitement d'un paludisme à P. vivax ou P. ovale) chez un individu ayant un déficit connu en G6PD ne doit se faire qu'après une évaluation soigneuse des risques et des bénéfices, et sous une étroite surveillance médicale.¹⁴⁰

Paludisme grave

La mesure la plus importante dans la prise en charge du paludisme grave est l'initiation immédiate d'un traitement parentéral adapté. Aux États-Unis, le seul médicament actuellement disponible sous forme parentérale est la quinidine gluconate. Les frottis sanguins doivent être examinés toutes les 12 heures jusqu'à l'obtention d'un résultat négatif pour les parasites du paludisme.⁹¹ La densité parasitaire diminue généralement de 90 % au cours des premières 48 heures sous traitement par quinine ou quinidine.^145-149 Si la parasitémie n'a pas diminué selon les prévisions, les causes potentielles doivent en être recherchées (notamment en vérifiant la concentration de quinidine). Les concentrations de quinidine doivent être maintenues dans l'intervalle de 3 à 8 mg/L.^91,150

La quinidine est plus cardiotoxique que la quinine et doit être administrée en unité de soins intensifs, avec une surveillance électrocardiographique continue et une mesure fréquente de la pression artérielle.¹⁴⁵ Les effets indésirables cardiovasculaires associés à la quinidine sont potentiellement graves et peuvent être plus fréquents si le médicament est administré rapidement.¹⁵¹ Le risque de cardiotoxicité augmente avec la bradycardie, l'hypokaliémie, et l'hypomagnésémie,¹⁵² et en cas d'administration d'autres médicaments susceptibles d'allonger l'intervalle QTc (quinine, méfloquine ou antibiotiques macrolides, par exemple).

Du fait que des antiarythmiques plus récents ont supplanté la quinidine gluconate, la quinidine est souvent indisponibles dans de nombreux hôpitaux.^152-154 Les pharmacies des hôpitaux devraient maintenir ou ajouter la quinidine gluconate dans leur liste de médicaments. S'ils ne stockent pas le médicament, ils doivent être en mesure de localiser immédiatement une source proche. Dans le cas contraire, l'hôpital doit contacter son distributeur local ou régional pour demander le médicament ou contacter directement la société Eli Lilly Co (téléphone: 1-800-821-0538).¹⁵² La société peut organiser une expédition rapide du médicament entre 6 h 00 et 18 h 00. Si une assistance complémentaire est nécessaire dans la prise en charge de patients atteints de paludisme, les professionnels de santé peuvent contacter la ligne ouverte 24 H/24 du CDC.

Dans la mesure où la majorité des décès de paludisme grave survient dans les premières 24 à 48 heures de traitement, une dose d'attaque initiale de quinidine est recommandée pour atteindre les doses curatives aussi rapidement que possible,^145,155,156 à moins que le patient ait reçu plus de 40 mg/kg de quinine dans les 2 jours précédents ou de la méfloquine au cours des 12 dernières heures (auquel cas la dose d'attaque est remplacée par une perfusion continue de quinidine).⁹³ La perfusion de quinidine doit être temporairement ralentie ou arrêtée en cas d'augmentation de l'intervalle QT à plus de 0,6 secondes, d'augmentation du complexe QRS à plus de 50 %, d'allongement de l'intervalle QTc de plus de 25 % de la valeur initiale, ou de développement d'une hypotension ne répondant pas à la charge de liquide.^150,155 Si les modifications électrocardiographiques significatives persistent ou si une arythmie maligne se développe, les médecins doivent traiter les arythmies et envisager la consultation de spécialistes par la ligne ouverte du CDC pour le paludisme ou d'autres spécialistes des maladies tropicales. Dans ces situations graves, les options peuvent inclure l'administration de médicaments antipaludéens alternatifs par sonde nasogastrique, parallèlement à une exsanguinotransfusion. La perfusion continue de quinidine doit être poursuivie pendant la transfusion.

Les doses initiales (incluant celle d'attaque) de quinine ou de quinidine par voie parentérale ne doivent pas être réduites chez les personnes présentant une insuffisance rénale. Les propriétés pharmacocinétiques des alcaloïdes du quinquina sont altérées dans le paludisme, avec une contraction du volume de distribution proportionnelle à la gravité de la maladie.^91,157 En cas de persistance de l'insuffisance rénale ou d'absence d'amélioration de l'état clinique du patient, la dose d'entretien doit être réduite d'un tiers à la moitié, au troisième jour de traitement.⁹¹ Les dérivés de l'artémisinine éliminent très rapidement les parasites et sont aujourd'hui un élément clé du traitement du paludisme dans le monde; ils ont démontré une réduction de la mortalité dans le paludisme grave comparé à la quinine sous forme parentérale.158 Ces médicaments ne sont pas encore disponibles aux États-Unis, mais le CDC espère obtenir la mise à disposition de l'artésunate intraveineuse dans le cadre d'un protocole IND (Investigational New Drug) en 2007.

L'exsanguinotransfusion est utilisée dans le traitement du paludisme grave depuis 1974 avec des bénéfices apparents,^145,159,160 potentiellement dus à une réduction rapide de la parasitémie par élimination directe des parasites, une réduction des dérivés toxiques, et/ou une amélioration de la rhéologie avec les cellules transfusées.^161,162 Les aspects techniques de l'exsanguinotransfusion ont été présentés dans une excellente revue publiée par Powell et Grima.¹⁶² Cependant, l'exsanguinotransfusion et ses indications resteront controversées jusqu'à ce qu'une étude comparative suffisamment puissante et soigneusement contrôlée soit effectuée, ce qui semble peu probable.^163,164

Dans la décision d'utiliser l'exsanguinotransfusion, les risques potentiels, incluant la surcharge liquidienne, les réactions fébriles et allergiques, les troubles métaboliques, la sensibilisation d'alloanticorps anti-hématies, l'infection transmissible, l'hémorragie cérébrale et la septicémie, doivent être évalués contre les bénéfices potentiels.¹⁶³ Le CDC recommande que l'exsanguinotransfusion soit fortement envisagée chez les personnes ayant une parasitémie supérieure à 10 % ou en présence de complications telles qu'un neuropaludisme, un œdème pulmonaire sans surcharge volémique, ou une atteinte rénale.¹⁵⁰

Divers traitements adjuvants apparaissent dans la littérature; cependant, compte tenu de leur efficacité non démontrée ou de leurs effets délétères dans le traitement du paludisme grave, ils ne sont pas recommandés actuellement. Ces traitements incluent le phénobarbital pour la prophylaxie des crises d'épilepsie,^165-167 la dexaméthasone pour le traitement du paludisme cérébral,^156,168,169 l'héparine pour le traitement de la thrombopénie et/ou de la fibrinogénémie,^170-176 les chélateurs du fer destinés à réduire le délai d'élimination des parasites,^125,177,178 la pentoxifylline pour l'inhibition de la synthèse de TNF (tumor necrosis factor),¹⁷⁹ et le dichloroacétate pour le traitement de l'acidose métabolique.¹⁸⁰

Les complications potentielles du paludisme grave181 doivent être reconnues et traitées. L'hypoglycémie peut être masquée par les manifestations du paludisme cérébral; en conséquence, le dosage fréquent du glucose plasmatique est essentiel. L'hypoglycémie sévère et récurrente peut être causée par l'hyperinsulinémie induite par la quinine ou la quinidine, par l'endotoxine ou par la consommation des parasites.^182,183

L'hyperthermie peut être traitée par paracétamol; les anti-inflammatoires non stéroïdiens ne sont pas recommandés, compte tenu de la fréquence des thrombopénies et des anomalies de la coagulation. L'œdème pulmonaire peut être dû à une surcharge liquidienne ou au syndrome de détresse respiratoire de l'adulte, et peut être minimisé en maintenant l'euvolémie des patients. L'insuffisance rénale aiguë est généralement oligurique. Avec la dialyse, on peut espérer une récupération de la fonction rénale après une médiane de 4 jours, bien que certains patients puissent nécessiter une dialyse pendant 2 à 3 semaines.¹⁸⁴ La thrombopénie est fréquente dans le paludisme grave. Les signes biologiques de coagulation activée sont plus fréquents que la coagulation intravasculaire disséminée avec hémorragie.^181,185,186 L'hyponatrémie,¹⁸⁷ l'hypocalcémie, l'hypophosphatémie et l'hyperphosphatémie, ainsi que l'hypomagnésémie et l'hypermagnésémie,¹⁸⁸ ont toutes été rapportées chez des patients avec paludisme à P. falciparum.¹⁸¹

Chez les patients avec un paludisme cérébral suspecté, une ponction lombaire doit être effectuée pour exclure la méningite bactérienne,¹⁵⁷ et un examen en imagerie par résonance magnétique ou tomographie doit être réalisé pour exclure l'hémorragie intracérébrale, l'oedème cérébral, et la hernie cérébrale/médullaire. La plupart des patients survivant d'un paludisme cérébral reprennent conscience dans les 2 à 3 jours, bien qu'un délai de plus d'une semaine puisse parfois être nécessaire.¹⁸⁹

Paludisme provoqué

Dans la mesure où le paludisme contracté par voie sanguine (notamment par transfusion sanguine ou transplantation d'organe) ne présente pas de phase exoérythrocytaire, le traitement par primaquine n'est pas nécessaire dans les infections à P vivax ou P ovale provoquées.

Automédication

Le CDC recommande aux personnes se rendant dans des zones impaludées d'utiliser une prophylaxie du paludisme plutôt qu'une automédication. Cependant, les voyageurs qui décident de ne pas prendre de prophylaxie, ceux qui ne choisissent pas un régime thérapeutique optimal (chloroquine pour un séjour dans une zone d'endémie palustre à P. falciparum chloroquino-résistant par exemple), ou ceux qui requièrent une combinaison thérapeutique sous-optimale présentent un risque supérieur de contracter l'infection et de nécessiter un traitement rapide. Les voyageurs qui prennent une prophylaxie efficace mais qui se trouveront dans des zones très reculées peuvent décider, en concertation avec leur médecin, de prendre parallèlement une dose d'antipaludéen automédication. Le seul traitement recommandé en automédication pour les voyageurs américains est l'atovaquone-proguanil. Il ne doit pas être utilisé chez les patients sous prophylaxie par atovaquone-proguanil, en raison du risque de recrudescence de la parasitémie due à un organisme résistant chez ces patients. Dans ces cas, une consultation spécialisée en médecine tropicale doit être recherchée. La quinine-doxycycline est une alternative sous-optimale en raison de ses effets indésirables potentiels et de la complexité de l'association. Il doit donc être rappelé aux voyageurs que l'automédication pour une infection plasmodiale potentielle ne constitue qu'une mesure temporaire, et qu'une évaluation médicale rapide est impérative.⁴

Le paludisme chez l'enfant

La tétracycline et la doxycycline ont une contre-indication relative dans l'utilisation chez les nourrissons et les enfants de moins de 8 ans, en raison de données rapportant des dépôts dans des zones de calcification des os et des dents qui résultent en une coloration permanente des dents, une hypoplasie de l'émail, et une diminution de la croissance squelettique linéaire.^190,191 L'utilisation de la clindamycine en association avec la quinine doit donc être privilégiée. Bien que la notice d'information américaine recommande l'utilisation de la méfloquine chez l'enfant de plus de 6 mois,¹¹⁹ cette molécule est généralement bien tolérée chez les enfants de plus de 5 kg,^192-195 le principal effet indésirable étant des vomissements.^192-196 Bien que peu d'études documentent l'innocuité et la tolérance de la primaquine chez l'enfant, elle a été utilisée pendant plus de 50 ans sans problèmes d'innocuité apparents. Il n'existe pas de données suggérant que le médicament ne peut pas être utilisé chez l'enfant, quel que soit son âge, en l'absence de déficit en G6PD.¹⁴⁰ Ni l'American Academy of Pediatrics ni les autorités de santé américaines4 ou canadiennes¹⁹⁷ ne définissent de limite d'âge minimale pour l'utilisation de la primaquine.

Le paludisme chez la femme enceinte

Le paludisme chez la femme enceinte est associé à des risques élevés de morbidité et de mortalité maternelles et périnatales, incluant la fausse-couche, la mortinatalité, l'accouchement prématuré, le faible poids de naissance, l'infection congénitale, et/ou le décès néonatal. Pour les infections à P. falciparum non compliquées contractées dans des régions de souches chloroquinorésistantes, il a été démontré que l'association quinine plus clindamycine était sans risque et efficace; elle est donc recommandée.⁶⁵ Les questions concernant la toxicité fœtale ou le déclenchement du travail, potentiellement causés par la quinine administrée tardivement dans la grossesse, n'ont pas été justifiées aux doses utilisées dans le traitement du paludisme.¹⁹⁸ Un effet indésirable majeur de la quinine chez la femme enceinte est l'hyperinsulinémie, qui peut précipiter ou aggraver l'hypoglycémie.¹⁹⁸ En fin de grossesse, la quinine est délivrée au fœtus, ce qui soulève des inquiétudes concernant la libération d'insuline déclenchée par la quinine, qui entraînerait une hypoglycémie fœtale.¹⁸² Cependant, les risques générés par le paludisme falciparum non traité pendant la grossesse surpassent le risque potentiel d'effets indésirables induits par la quinine ou la quinidine.

L'atovaquone-proguanil et la méfloquine ne sont pas recommandées actuellement dans le traitement de la femme enceinte et ne doivent être utilisées que si l'association quinine plus clindamycine ou la quinine en monothérapie sont indisponibles ou non tolérées. La tétracycline et la doxycycline sont contre-indiquées. Bien que 2 études récentes sur l'association atovaquone-proguanil et artésunate dans le traitement des infections à P. falciparum chez les femmes enceintes aient démontré une bonne tolérance, sans suggérer de toxicité pour la mère ou le fœtus,^199,120 des études complémentaires seront nécessaires avant de pouvoir recommander l'utilisation de l'atovaquone-proguanil au cours de la grossesse.

La primaquine pouvant potentiellement causer une maladie hémolytique chez un fœtus carencé en G6PD, elle est contre-indiquée pendant la grossesse. Les femmes enceintes traitées pour des infections à P. ovale et P. vivax doivent également recevoir une chimioprophylaxie jusqu'à l'accouchement. L'association prophylactique devra se composer de chloroquine, 300 mg base (= 500 mg sel) par voie orale une fois par semaine ou, pour les infections à P. vivax contractées dans des zones de souches chloroquino-résistantes, de méfloquine à la dose de 228 mg base (= 250 mg sel) par voie orale une fois par semaine. Alors que la méfloquine n'est pas recommandée dans le traitement du paludisme chez la femme enceinte,²⁰¹ plusieurs études soutiennent son innocuité en chimioprophylaxie pendant la grossesse.^202-206 Après l'accouchement, les femmes doivent être traitées par primaquine selon les recommandations concernant la population générale adulte.

Paludisme congénital

Environ 2 cas de paludisme congénital sont rapportés aux États-Unis chaque année. Les nourrissons âgés de 1 à 2 mois se présentent généralement avec de la fièvre, une anémie, un retard de développement, et une splénomégalie. Comme avec le paludisme provoqué, il n'y a pas de phase exoérythrocytaire et en conséquence pas de besoin de traitement par primaquine dans les infections congénitales à P. vivax ou P. ovale. Pour les mères en phase parasitémique, pendant la grossesse ou à l'accouchement, les cliniciens doivent décider de la prise en charge du nourrisson au cas par cas, en prenant notamment en compte la fiabilité du suivi et l'accès aux soins médicaux. Dans certains cas, il peut être approprié de simplement éduquer la mère quant aux risques de paludisme congénital et de lui recommander de rechercher des soins médicaux si le nourrisson développe des symptômes de paludisme. Dans d'autres cas, le traitement présomptif du nouveau-né peut être justifié.

Assistance clinique et notification

Le CDC présente des recommandations thérapeutiques mises à jour sur son site Internet, à l'adresse www.cdc.gov/malaria, et dispose de cliniciens de garde 24 heures/24 pour fournir des conseils aux cliniciens sur le diagnostic et le traitement du paludisme. Le paludisme est une maladie à déclaration obligatoire nationale, et tous les cas doivent être rapportés à l'autorité sanitaire de l'état concerné. La déclaration des cas est essentielle pour surveiller les tendances dans la contraction de l'infection et pour élaborer des recommandations en matière de chimioprophylaxie et de traitement.^2,207-209

CONCLUSIONS
Le paludisme restera un défi diagnostique et thérapeutique pour les cliniciens américains, à mesure que s'accroît le nombre de déplacements à destination et en provenance de zones impaludées. Dans une revue portant sur l'ensemble des décès dus au paludisme aux États-Unis de 1963 à 2001, les facteurs essentiels contribuant aux décès liés au paludisme étaient le non-diagnostic de la maladie lors de la présenta tion initiale, l'absence d'initiation rapide d'un traitement après le diagnostic, et/ou l'absence de prescription d'un antipaludéen adapté.² Les cliniciens doivent rester vigilants face à l'éventualité de cette maladie et prendre des mesures immédiates pour permettre un diagnostic et un traitement rapides et adéquats.

Informations sur les auteurs
Correspondance: Monica E. Parise, MD, Parasitic Diseases Branch, Division of Parasitic Diseases, National Center for Zoonotic, Vector-Borne and Enteric Diseases, Centers for Disease Control and Prevention, 4770 Buford Hwy NE MS F22, Atlanta, GA 30341 (MParise{at}cdc.gov).

^*References 35, 37, 39, 41, 42, 46, 47, 50, 51.

References 55, 58, 61, 62, 65-69, 72, 86, 87.

FMC disponible en ligne à www.jama.com

Rédacteur en chef de la section Revue Clinique: Michael S. Lauer, MD. Nous encourageons les auteurs à presenter leurs articles en vue d'acceptation dans Revue Clinique. Prière de contacter Michael S. Lauer, MD, à lauerm{at}ccf.org

Contributions des auteurs: Les Drs Griffith, Lewis, et Parise ont eu un accès complet à toutes les données de l'étude et acceptent la responsabilité de l'intégrité des données et de l'exactitude de l'analyse des données.

Conception et schéma de l'étude: Griffith, Lewis, Parise.

Recueil des données: Griffith, Lewis, Mali, Parise.

Analyse et interprétation des données: Griffith, Lewis, Parise.

Rédaction du manuscrit: Griffith, Lewis, Parise.

Revue critique du manuscrit: Griffith, Lewis, Mali, Parise.

Aide administrative, technique et matérielle: Griffith, Lewis, Mali.

Supervision de l'étude: Parise.

Liens financiers: Aucun déclaré.

Note: les observations et conclusions de ce rapport sont deux des auteurs et ne reflètent pas nécessairement les idées des Centers for Disease Control and Prevention.

Remerciements: Nous remercions Phuc Nguyen-Dinh, MD, MPH, Malaria Branch, Division of Parasitic Diseases, Centers for Disease Control and Prevention (retraité depuis février 2007), pour sa revue approfondie et ses commentaires sur le manuscrit. Il n'a reçu aucune compensation financière pour sa contribution.

Affiliations des auteurs: Malaria Branch, Division of Parasitic Diseases, National Center for Zoonotic,Vector-Borne and EntericDiseases, Coordinating Center for Infectious Diseases, Centers for Disease Control and Prevention, Atlanta, Ga; Butte County Department of Public Health,Oroville, Calif. Le Dr Griffith est actuellement au Bacterial Diseases Branch, Division of Vector Borne Infectious Diseases, National Center for Zoonotic, Vector-Borne and Enteric Diseases, Coordinating Center for Infectious Diseases, Centers for Disease Control and Prevention. Le Dr Parise est actuellement au Parasitic Diseases Branch, Division of Parasitic Diseases, National Center for Zoonotic, Vector-Borne and Enteric Diseases, Centers for Disease Control and Prevention.

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