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  Vol. 297 No. 18, 9 mai 2007 TABLE OF CONTENTS
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Posologie de l'aspirine dans la prévention des maladies cardio-vasculaires

Une revue systématique

Charles L. Campbell, MD; Susan Smyth, MD, PhD; Gilles Montalescot, MD, PhD; Steven R. Steinhubl, MD


RÉSUMÉ

Contexte Plus de 50 millions d'adultes américains prennent régulièrement de l'aspirine dans la prévention à long terme des maladies cardiovasculaires, généralement à la dose de 81 mg/j ou de 325 mg/j. Une controverse subsiste concernant la dose quotidienne la plus appropriée au long cours.

Objectif Passer en revue le mécanisme d'action de l'aspirine, ainsi que la littérature clinique relative aux relations entre sa posologie, son efficacité et son innocuité.

Acquisition des données Une revue systématique de la littérature de langue anglaise a été effectuée en utilisant les bases de données MEDLINE et EMBASE (recherche jusqu'en février 2007), et le terme de recherche aspirine ou acide acétylsalicylique et dose. La recherche a été limitée aux études cliniques, puis élargie par l'examen des bibliographies des rapports pertinents d'articles originaux et de revues. Les études prospectives publiées, portant sur différentes posologies de l'aspirine dans un contexte de maladies cardiovasculaires, ont été incluses.

Synthèse des données Bien que les données pharmacodynamiques démontrent que l'utilisation au long cours d'une dose d'aspirine aussi faible que 30 mg/j suffit pour inhiber complètement la production de thromboxane plaquettaire, la posologie la plus forte approuvée est de 1 300 mg/j. Aux États-Unis, la dose d'aspirine la plus fréquemment prescrite est de 81 mg/j (60 %), suivie par celle de 325 mg/j (35 %). Selon les données disponibles, essentiellement issues d'études observationnelles en prévention secondaire, les posologies supérieures à 75 à 81 mg/j ne contribuent pas à une amélioration de l'efficacité, tandis que les posologies plus fortes sont associées à une incidence majorée d'événements hémorragiques, essentiellement liés à une toxicité gastro-intestinale.

Conclusions Les données cliniques actuellement disponibles ne soutiennent pas l'utilisation systématique à long terme de doses d'aspirine supérieures à 75 à 81 mg/j dans la prévention des maladies cardiovasculaires. Les doses plus élevées, qui peuvent être communément prescrites, ne contribuent pas à une meilleure prévention des événements, mais sont associées à une majoration des risques d'hémorragie gastro-intestinale.

JAMA. 2007;297:2018-2024


Selon les estimations, environ 36 % de la population adulte américaine - soit plus de 50 millions de personnes - prennent régulièrement de l'aspirine en prévention des maladies cardiovasculaires (MCV).1 Chez les individus avec MCV connue, ce pourcentage atteint plus de 80 %. Ce phénomène se traduit approximativement par une consommation annuelle de 10 milliards à 20 milliards de comprimés d'aspirine, rien qu'aux Etats-Unis et pour la seule prévention des MCV.

L'aspirine est disponible sous de nombreuses formes; aux États-Unis elle est généralement prescrite aux doses de 81 mg/j ou 325 mg/j. Bien que l'aspirine soit globalement très bien tolérée, elle comporte, comme la plupart des médicaments, un risque d'effets indésirables significatifs, dont beaucoup sont dose-dépendants.2 Compte tenu de son usage au long cours très largement répandu dans le traitement et la prévention des MCV, il est fondamental d'en définir une posologie optimale afin d'en maximiser les bénéfices et d'en minimiser les risques. Les études contrôlées contre placebo visant à confirmer le bénéfice de l'aspirine dans le traitement et la prévention des complications de l'athérosclérose ont utilisé des posologies variant de 50 mg/j à 1 300 mg/j.3

D'autres études cliniques effectuées chez des patients avec MCV ont évalué des doses aussi faibles que 30 mg/j, jusqu'à un maximum de 1 500 mg/j. Aux États-Unis, la FDA (Food and Drug Administration) recommande des posologies s'échelonnant de 50 mg/j à 1 300 mg/j pour le traitement des manifestations cliniques de l'athérosclérose. En conséquence, la posologie adéquate de l'aspirine et son applicabilité à tous les patients font l'objet d'une controverse et d'un débat substantiels.


ACQUISITION DES DONNÉES

Nous avons effectué une revue systématique des publications à comité de lecture, identifiées par l'intermédiaire des bases de données MEDLINE et EMBASE (recherche jusqu'en février 2007). Le terme de recherche utilisé était aspirine ou acide acétylsalicylique et dose, et la recherche était limitée aux études cliniques ou études cliniques randomisées chez l'homme, ainsi qu'aux articles de langue anglaise. La recherche a été élargie par l'examen des bibliographies des articles originaux et des revues pertinents. Les études et données non publiées présentées uniquement sous forme de résumé n'ont pas été incluses. Un total de 2 415 références a été identifié et trié manuellement en utilisant les résumés ou les publications intégrales (Figure).


Figure 1
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Figure.. Processus de sélection pour l'inclusion à l'étude


L'intérêt était principalement axé sur les études prospectives avec des critères cliniques évaluant différentes posologies d'aspirine dans un contexte de MCV. Les statistiques concernant les tendances dans la consommation d'aspirine ont été fournies par le National Disease and Therapeutic Index,4 une base de données constituée par sondage permanent de médecins exerçant en cabinet aux Etats-Unis, qui fournit des informations sur les pratiques de prescription médicamenteuse. Les données utilisées dans ce rapport représentent la période de 12 mois s'achevant en septembre 2006.


SYNTHÈSE DES DONNÉES

Mécanisme d'action

L'aspirine, ou acide acétylsalicylique, a été synthétisée pour la première fois en 1897 chez Friedrich Bayer & Cie, sous la forme d'une préparation au goût amélioré de l'acide salicylique - analgésique utilisé sous certaine forme au temps de l'Égypte ancienne. L'aspirine était initialement vendue aux pharmaciens en flacons de 250 g et administrée aux patients sous forme de poudre. Les contrefaçons et les versions frelatées de la poudre ont conduit Bayer à développer un comprimé d'aspirine en 1900.5 Aux États-Unis, ces comprimés étaient vendus sous forme de pilules de 5 grains (environ 325 mg), qui sont à l'origine de la dose communément utilisée aujourd'hui. La dose de 81 mg/j destinée aux enfants, qui a été déterminée arbitrairement et représente un quart de la posologie de l'adulte, a été commercialisée pour la première fois en 1922.

Les effets bénéfiques et délétères de l'aspirine seraient essentiellement dus à l'inhibition de la biosynthèse des prostanoïdes, en particulier du thromboxane A2 (TXA2) et des prostaglandines (PGE2 et PGI2 par exemple). L'aspirine inhibe de manière irréversible la cyclo-oxygénase plaquettaire de type 1 (COX-1), par acétylation de l'aminoacide sérine en position 529,6 empêchant ainsi l'accès de l'acide arachidonique au site catalytique des COX-1 par encombrement stérique. L'inhibition de la COX-1 empêche les plaquettes de synthétiser la prostaglandine H2, qui, dans des conditions normales, est ensuite convertie en TXA2 via l'enzyme thromboxane synthase. Bien que les thrombocytes anucléés possèdent certaines capacités à synthétiser les protéines, ils sont incapables de surmonter l'inhibition de la COX-1 par une nouvelle synthèse, et le défaut induit par l'aspirine persiste pendant la durée de vie des plaquettes, qui est de 8 à 10 jours. Du fait du renouvellement plaquettaire, environ 10 % des plaquettes avec une activité COX normale seront renouvelés quotidiennement après l'arrêt du traitement par l'aspirine.7 En conséquence, un maximum de 10 jours peut être nécessaire pour restaurer complètement l'activité COX au niveau plaquettaire. Cependant, la production d'une hémostase normale peut nécessiter seulement 20 % d'activité COX normale.8

La COX-1 est exprimée physiologiquement dans la plupart des cellules et joue des rôles majeurs au-delà de la synthèse du TXA2 au niveau plaquettaire. La production de prostaglandines cytoprotectrices par la muqueuse de l'estomac est particulièrement importante. À la différence des thrombocytes, les cellules muqueuses gastriques possèdent la machinerie biosynthétique nécessaire pour surmonter l'inhibition de la COX-1, et recouvrent ainsi la capacité à synthétiser des prostaglandines dans les quelques heures suivant l'exposition à l'aspirine. La COX-2, une seconde isoenzyme cyclo-oxygénase, essentiellement responsable de la synthèse de l'inhibiteur plaquettaire PGI2 par les cellules endothéliales,9 induite en réponse aux stimuli inflammatoires, est moins sensible aux effets de l'aspirine. L'aspirine est 170 fois moins active dans l'inhibition de la COX-2 que dans celle de la COX-1.10 Il a été postulé que les propriétés anti-inflammatoires de l'aspirine pourraient expliquer, au moins partiellement, le mécanisme de son effet bénéfique dans les MCV.11 Cependant, compte tenu de la sélectivité beaucoup plus grande de l'aspirine pour la COX-1 et du rôle central de la COX-2 dans l'inflammation, les posologies obtenant une activité anti-inflammatoire mesurable - jusqu'à plusieurs grammes par jour - sont beaucoup plus élevées que celles qui se sont révélées cliniquement efficaces dans la prévention des événements athérothrombotiques.12 L'absence d'effet sur les taux de protéine C-réactive de haute sensibilité, observée dans la plupart des études, s'accorde avec ces données.13,14

Pharmacocinétique et pharmacodynamique

L'aspirine prise oralement est rapidement absorbée dans l'estomac et le duodénum. L'acétylation de la COX-1 plaquettaire est initiée dans la circulation porte avant l'apparition de tout niveau systémique mesurable; en conséquence, la mesure des concentrations plasmatiques de la forme inactive d'acide acétylsalicylique est une mesure d'efficacité incomplète.15 Néanmoins, les concentrations plasmatiques maximales sont obtenues rapidement, en 30 minutes environ, et sont suivies d'une clairance rapide, avec une demi-vie de 15 à 20 minutes.15,16 La biodisponibilité systémique de l'aspirine est d'environ 50 % pour les doses orales uniques s'échelonnant de 20 mg à 1 300 mg.15

De multiples méthodes de mesure des effets inhibiteurs plaquettaires de l'aspirine ont été étudiées, avec des résultats contradictoires. Tandis qu'aucune mesure de l'effet antiagrégant plaquettaire de l'aspirine n'a encore démontré de corrélation avec son efficacité clinique dans une vaste population, plusieurs petites études ont suggéré l'existence d'une relation.17,19 À ce jour, il n'existe cependant pas de mesure de référence de la pharmacodynamique de l'aspirine.

Études pharmacodynamiques de l'aspirine

Traitement à court terme. Un vaste éventail de doses, préparations et méthodes d'ingestion de l'aspirine a été évalué pour déterminer la meilleure manière d'obtenir une activité antiplaquettaire maximale dans un contexte de soins de courte durée. Dans une étude qui évaluait l'effet antiagrégant plaquettaire à court terme des doses de 40 mg, 100 mg, 300 mg et 500 mg d'aspirine, il a été observé que les doses de 300 mg et de 500 mg obtenaient des niveaux équivalents d'inhibition plaquettaire 2 heures après l'administration, suggérant l'absence de bénéfice additionnel pour les doses supérieures à 300 mg.20 Cependant, à des doses très faibles (0,45 mg/kg, correspondant à environ 30 mg chez l'adulte), l'inhibition optimale de la production du TXA2 peut nécessiter 10 jours.21 L'absorption de l'aspirine et l'initiation de l'activité antiplaquettaire sont significativement réduits avec la forme à croquer ou en solution buvable (Alka-Seltzer par exemple), l'inhibition maximale de la synthèse du thromboxane B2 (TXB2) sérique étant obtenue dans les 20 à 30 minutes comparé à 60 minutes environ avec l'ingestion d'un comprimé entier.22 Dans une autre étude de 18 volontaires, l'aspirine à croquer, aux doses de 81 mg, 162 mg ou 324 mg, entraînait une réduction équivalente de la production du TXB2, mais l'inhibition maximale 15 minutes après ingestion n'était obtenue qu'aux doses de 162 mg et 324 mg.23 Ces résultats, ainsi que ceux d'autres études, suggèrent que pour obtenir rapidement (dans les 15 minutes) les effets maximaux de l'aspirine, au moins 162 mg doivent être croqués ou dissous dans l'eau avant d'être ingérés.

Traitement à long terme. Compte tenu de l'inactivation irréversible de la COX-1 plaquettaire et de sa synthèse de novo présumée minimale, les effets de la prise d'aspirine au long cours sont cumulatifs. Après l'obtention d'une inhibition complète de la COX-1, des doses minimales d'aspirine sont suffisantes pour assurer une acétylation adéquate de l'activité de la COX-1 dans les plaquettes nouvellement formées qui entrent dans la circulation (environ 10 % chaque jour). Il a ainsi été démontré que des posologies aussi faibles que 30 mg/j inhibaient complètement la synthèse du TXB2 chez des individus en bonne santé.8 Chez les patients avec angor chronique stable, présentant une synthèse de thromboxane chroniquement élevée, la dose de 50 mg/j d'aspirine normalise la production du thromboxane et empêche sa libération dans un contexte d'ischémie induite par la stimulation.24,25 Les données pharmacodynamiques limitées suggèrent en outre qu'une dose de 100 mg d'aspirine tous les deux jours est également efficace pour inhiber la fonction plaquettaire.26

Les produits à délitement entérique sont également utilisés en routine dans le traitement au long cours par aspirine. Cependant, l'effet du délitement entérique sur la biodisponibilité et l'activité biologique de la substance a soulevé certaines interrogations. Les données relatives à l'efficacité des produits à délitement entérique administrés en routine sont contradictoires, même dans les études ayant des schémas similaires. Dans une étude comparant 3 différentes préparations entériques à de l'aspirine non enrobée, il a été observé qu'en dépit de taux élevés (> 96 %) d'inhibition du TXB2 obtenus avec toutes les préparations, ceux de la forme non enrobée étaient significativement supérieurs.27

Efficacité clinique

En 1948, Paul Gibson suggérait que l'acide salicylique pourrait être utile dans le traitement des thromboses coronaires;28 l'année suivante, il présentait des observations détaillant le rôle potentiel de l'aspirine dans le traitement des thromboses coronaires et de l'angor.29 En 1953, L.L. Craven, médecin généraliste, observait que les patients ayant subi une tonsillectomie présentaient des hémorragies accrues après l'utilisation de l'aspirine dans le soulagement de la douleur; il a été le second à étudier l'efficacité de l'aspirine dans la prévention des << occlusions coronaires >>.30 Il a cependant fallu 30 années supplémentaires pour que le bénéfice clinique étonnant de l'aspirine, dans le traitement à court terme et la prévention à long terme des manifestations de l'athérosclérose, soit démontré de manière concluante dans des études randomisées contrôlées contre placebo. Des posologies aussi faibles que 30 mg/j et aussi fortes que 1 300 mg/j ont été étudiées dans ces études, ainsi que des schémas posologiques quotidiens et à des jours alternés.31

Un certain nombre de grandes études contrôlées, effectuées en aveugle, ainsi que plusieurs méta-analyses d'études contrôlées contre placebo, ont évalué la posologie optimale d'aspirine dans divers contextes cliniques. Le résultat presque systématiquement observé dans toutes ces études était l'absence de relation entre l'augmentation posologique de l'aspirine et l'amélioration de son efficacité. En effet, la tendance dans le bénéfice était presque invariablement en faveur des doses plus faibles.

Une étude de marché pharmaceutique suggère que les posologies privilégiées par les médecins sont relativement équilibrées, la majorité (environ 60 %) prescrivant une dose de 81 mg/j, et une minorité substantielle (environ 35 %) une dose de 325 mg/j. La posologie utilisée ne semble pas influencée par la spécialité du médecin, bien que les cardiologues tendent à utiliser un peu plus souvent la dose de 325 mg/j.4

Les études cliniques comparant directement différentes posologies d'aspirine ont inclus des patients avec une grande majorité des manifestations cliniques de l'athérosclérose: accident vasculaire cérébral (AVC), accident ischémique transitoire (AIT), interventions coronaires percutanées et périphériques, endartériectomie carotidienne, et infarctus du myocarde (IDM). Comme indiqué dans le Tableau 1, ces études combinées incluaient près de 10 000 patients avec des posologies s'échelonnant de 30 mg/j à 1 300 mg/j. Aucune de ces études n'a démontré de bénéfice significatif aux doses plus fortes d'aspirine, et dans la plupart, les taux d'événements les plus faibles étaient observés chez les patients randomisés dans les groupes à faible posologie. Dans peut-être la meilleure étude sur le traitement au long cours comparant la posologie usuelle à une dose très faible d'aspirine, 3 131 individus ont été randomisés pour recevoir une dose de 283 mg/j ou de 30 mg/j après un AIT ou un AVC. Après un suivi moyen de 2,6 ans, le critère combiné de décès vasculaire, IDM ou AVC était similaire dans les 2 groupes (14,7 % pour 30 mg/j vs 15,2 % pour 283 mg/j; rapport des risques instantanés [HR], 0,91; intervalle de confiance [IC] à 95 %, 0,76-1,09).33


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Tableau 1.. Études prospectives évaluant l'effet de différentes posologies d'aspirine sur les résultats cliniques


Plusieurs méta-analyses ont comparé indirectement la réduction dose-dépendante du risque relatif de l'aspirine dans des études contrôlées contre placebo. Dans une analyse de 11 études cliniques incluant 5 228 patients randomisés pour recevoir de l'aspirine ou un placebo après un AIT ou un AVC, une efficacité similaire a été trouvée pour les doses d'aspirine s'échelonnant de 50 mg/j à 1 500 mg/j.40 Le groupe Antithrombotic Trialists' Collaboration a effectué une méta-analyse de plus de 60 études sur l'aspirine et n'a également trouvé aucune relation entre la dose et l'efficacité.3 Dans cette analyse, la plus forte réduction du risque était observée dans les études utilisant des doses d'aspirine de 75 à 150 mg. Une analyse d'études sur les syndromes coronariens aigus évaluant l'aspirine vs placebo, dans laquelle une méthode à effets aléatoires était utilisée pour ajuster pour l'hétérogénéité entre les études, a également conclu que les posologies plus faibles étaient associées à une amélioration des résultats.41

Des analyses rétrospectives de plusieurs études cliniques récentes à grande échelle s'accordent également avec l'absence de toute majoration du bénéfice en présence d'aspirine à plus forte dose. Dans l'étude BRAVO (Blockade of the Glycoprotein IIb/IIIa Receptor to Avoid Vascular Occlusion),9 190 patients avec maladie vasculaire ont été randomisés pour recevoir 1 des 2 doses de l'antagoniste glycoprotéique IIb/IIIa lotrafiban ou un placebo, en complément de l'aspirine à des doses variant de 75 mg/j à 325 mg/j, à la discrétion du médecin traitant.42 Parmi les patients randomisés pour recevoir le placebo, 2 410 patients ont reçu 75 mg/j à 162 mg/j et 2 179 ont été traités par plus de 162 mg/j. Au suivi moyen de 366 jours, aucune différence n'était observée dans le critère d'évaluation primaire de décès, IDM, AVC, ischémie récurrente nécessitant l'hospitalisation, et revascularisation urgente, avec une tendance en faveur des faibles doses. Le critère combiné de mortalité toutes causes confondues, IDM ou AVC est survenu à fréquence égale dans ces 2 cohortes (Tableau 2). Bien qu'une analyse de régression multi-variée ait identifié la posologie plus forte d'aspirine comme étant associée à une mortalité inférieure (HR, 0,74; IC, 95 %, 0,56-0,97; p = 0,03), ces résultats n'ont jamais été reproduits.42 Dans une analyse combinée des études GUSTO (Global Use of Strategies to Open Occluded Coronary Arteries) IIb et PURSUIT (Platelet Glycoprotein IIb/IIIa in Unstable Angina: Receptor Antagonism Using Integrilin Therapy) (n = 20 521), les doses d'aspirine de moins de 150 mg/j étaient associées à une tendance en faveur d'une moindre incidence du critère primaire de décès, IDM ou AVC à 6 mois; cependant dans une analyse ajustée, les doses de 150 mg/j ou plus étaient associées à un nombre significativement inférieur d'IDM, à un taux supérieur d'AVC, et à une absence de différence en termes de mortalité.43 Dans l'étude CURE (Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events),12 562 patients avec syndromes coronariens aigus sans élévation du segment ST ont été randomisés pour recevoir du clopidogrel ou un placebo correspondant, en complément d'un traitement au long cours par 75 mg/j à 325 mg/j d'aspirine, à la discrétion de l'investigateur. Parmi les patients randomisés pour recevoir un double traitement antiplaquettaire ou un placebo (aspirine seule), les taux d'événements les plus faibles étaient observés chez les patients traités par 100 mg/j ou moins d'aspirine (Tableau 2).44 Il est important de noter que la posologie d'aspirine n'était randomisée dans aucune de ces études, mais que ces données observationnelles, concernant près de 35 000 patients, soutiennent l'absence d'efficacité avec l'augmentation posologique.


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Tableau 2.. Résultats observationnels rétrospectifs des études GUSTO IIb/PURSUIT43 et des bras aspirine seule des études BRAVO42 et CURE44


Effets indésirables

L'aspirine est tellement ancrée dans notre quotidien que peu d'attention est généralement accordée aux événements indésirables associés à son usage à long terme. Le risque majeur généré par l'aspirine, comme par d'autres anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), est le risque hémorragique. Bien que les effets antiplaquettaires de l'aspirine soient susceptibles de contribuer à une augmentation du risque hémorragique, comme suggéré par le risque majoré d'AVC hémorragique de 0,2 événement par 1 000 patients-années,45 la majorité des cas a une origine gastro-intestinale. Bien que ce risque accru d'hémorragie gastro-intestinale soit plus fréquemment attribué aux AINS, une récente évaluation de patients hospitalisés pour ulcère hémorragique a conclu que le traitement par aspirine à faible dose était responsable d'autant d'ulcères hémorragiques que tous les autres AINS réunis.46 Dans une autre évaluation prospective de 18 820 patients hospitalisés, 1 225 avaient été admis à la suite de réactions indésirables au traitement, pour lesquelles l'aspirine à faible dose a été identifiée comme l'un des agents causaux les plus fréquents, 18 % des hospitalisations et 61 % des cas mortels lui ayant été attribués.47

Par inhibition de la COX-1 dans les cellules muqueuses gastriques, l'aspirine réduit la production de prostaglandines cytoprotectrices. L'influence de l'aspirine sur les taux de prostaglandine gastrique est dose-dépendante, avec près de 50 % d'inhibition à seulement 30 mg/j ; l'inhibition maximale nécessite environ 1 300 mg/j.48 En accord avec ces données, toutes les posologies traditionnelles de l'aspirine sont associées à une augmentation du risque hémorragique; ainsi, dans l'étude Women's Health Study, même une dose de 100 mg d'aspirine prise à des jours alternés était associée à un risque accru d'hémorragie gastro-intestinale comparé au placebo.31 Dans une étude cas-témoin de patients admis avec saignement gastro-intestinal, les odds ratio pour l'admission avec un ulcère hémorragique étaient supérieurs chez les utilisateurs d'aspirine, indépendamment de sa posologie.49 Le traitement par une dose d'aspirine de 75 mg/j était associé à un odds ratio de 2,3 pour l'ulcère hémorragique (IC 95 %, 1,2-4,4), et la dose de 300 mg/j augmentait les odds ratio à 3,9 (IC 95 %, 2,5-6,3). Malheureusement, les formes d'aspirine tamponnée ou à délitement entérique ne semblent pas avoir d'impact sur le risque d'hémorragie majeure du tractus gastro-intestinal haut.50

Une relation entre la posologie d'aspirine et l'hémorragie a également été démontrée dans des études cliniques. Une analyse de patients traités par aspirine dans l'étude UK-TIA a trouvé un risque d'hémorragie gastro-intestinale presque doublé chez les patients randomisés pour recevoir 1 200 mg/j d'aspirine comparé à 300 mg/j (odds ratio, 6,4 [IC 95 %, 2,5-16,5] vs 3,3 [IC 95 %, 1,2-9,0]).51 Dans l'étude Dutch-TIA, où la dose d'aspirine supérieure était plus représentative de la posologie habituelle, les hémorragies tendaient à être inférieures dans le groupe 30 mg (2,6 %) comparé au groupe 283 mg (3,2 %).33

Les données observationnelles des études BRAVO et CURE ont également démontré un risque accru d'hémorragie aux doses plus fortes d'aspirine, même lorsqu'elles n'étaient pas supérieures à 325 mg (Tableau 2).42,44 Cette relation est en outre étayéê par une méta-analyse de 31 études cliniques incluant plus de 192 000 patients, dans lesquelles le traitement par aspirine à des doses de moins de 100 mg/j était associé à un taux moyen significativement inférieur d'événements hémorragiques majeurs comparé aux doses supérieures à 200 mg/j (1,56 % [IC 95 %, 1,2 %-1,9 %] vs 2,29 % [IC 95 %, 1,9 %-7,0 %]; p < 0,001).52 Cependant, toutes les analyses d'études groupées ne sont pas parvenues à la même conclusion. Dans une analyse incluant 24 études et près de 66 000 individus, aucune relation n'a été trouvée entre la dose d'aspirine et l'hémorragie gastro-intestinale seule.53

Si la majorité des données soutient que toute augmentation posologique de l'aspirine est corrélée à un risque accru d'hémorragies gastro-intestinales, l'importance clinique associée aux différences dans la survenue de ces événements lors de l'utilisation des doses habituelles (75-325 mg) reste mal définie. Cependant, sachant que plus de 50 millions d'individus prennent quotidiennement un comprimé d'aspirine en prévention des MCV rien qu'aux États-Unis, si les différences dans les hémorragies majeures observées dans le groupe aspirine seule de l'étude CURE reflètent cette population, une dose quotidienne de 325 mg devrait produire un excédent de plus de 900 000 événements hémorragiques majeurs par an comparé à une dose quotidienne de 81 mg.

La dose d'aspirine doit-elle être la même pour tous?

Bien que les études de populations de patients semblent démontrer l'absence d'un renforcement du bénéfice clinique de l'aspirine lors de l'utilisation de doses de plus de 75 mg à 81 mg, parallèlement à une augmentation potentielle de ses effets délétères, l'applicabilité individuelle de ces données n'est pas clairement déterminée. La variabilité interpatient de la réponse à l'aspirine est établie depuis près de 40 ans, c'est-à-dire antérieurement à la reconnaissance de son bénéfice clinique.54 Depuis, de nombreuses petites études utilisant une grande variété de méthodes ex vivo ont régulièrement trouvé une variabilité substantielle dans la réponse individuelle à l'aspirine, plusieurs d'entre elles-mais pas toutes-suggérant une corrélation entre la non-réponse ex vivo et les résultats cliniques.18,55 Il n'a pas seulement été supposé que des groupes spécifiques de patients (comme celui des diabétiques) pourraient requérir des doses plus fortes d'aspirine; plusieurs études utilisant des mesures ex vivo de la réponse plaquettaire à l'aspirine ont trouvé une grande variété de réponses aux doses entre les individus.56,57 Ces résultats ont amené certains à conclure que la mesure de la réponse à l'aspirine et son augmentation posologique en conséquence (jusqu'à 1 300 mg/j) pourraient être cliniquement bénéfiques. Cependant, les résultats de ces petites études, dont certaines ont trouvé près de 50 % de non-répondeurs chez les patients traités par faible dose d'aspirine,58 sont très difficiles à concilier avec les études cliniques à grande échelle qui n'ont pas même trouvé de tendance en faveur d'un bénéfice à plus forte dose. Des études cliniques à grande échelle dans ce domaine sont clairement nécessaires. Des différences liées au sexe dans la pharmacocinétique et la pharmacodynamique de l'acide acétylsalicylique pourraient également avoir un impact sur la posologie de l'aspirine et son efficacité. Les femmes auraient une clairance plus lente de l'acide acétylsalicylique et, en conséquence, des niveaux circulants plus élevés.59 Dans une étude de 1 300 volontaires en bonne santé, la consommation d'aspirine à faible dose avait un effet supérieur sur l'agrégation induite par l'acide arachidonique chez les femmes que chez les hommes, malgré une agrégation plaquettaire initiale plus élevée chez les femmes.60 Certaines données émergentes suggèrent que l'efficacité clinique de l'aspirine pourrait être sexe-dépendante. Dans une méta-analyse de 6 études randomisant des patients pour recevoir de l'aspirine ou un placebo dans un contexte de prévention primaire, le traitement par aspirine était associé à une réduction significative des IDM chez les hommes, mais n'avait aucun effet sur le taux d'AVC. Chez les femmes, il était en revanche associé à un taux inférieur d'AVC, tout en étant sans effet sur l'IDM.61


CONCLUSION

Aucun médicament n'est plus largement utilisé dans le monde que l'aspirine. Bien qu'elle soit généralement sans danger, même une faible incidence globale d'effets indésirables peut avoir un impact substantiel en cas d'utilisation dans une aussi vaste population. L'association entre les augmentations posologiques de l'aspirine et le risque d'événements indésirables a été confirmée dans de multiples études, tandis qu'aucune relation dose-effet n'a été identifiée en matière d'efficacité. Ceci suggère qu'après l'inhibition rapide de la COX-1 plaquettaire aux doses de 160 à 325 mg d'aspirine, toutes les précautions doivent être prises pour minimiser la posologie à long terme. Actuellement, les données cliniques soutiennent davantage l'utilisation d'une dose de 75 ou 81 mg par jour.

Le plus grand défi pour l'avenir consistera à déterminer une méthode optimale pour définir le meilleur traitement antiplaquettaire adapté à chaque patient. La capacité à évaluer en routine une mesure cliniquement pertinente de la fonction plaquettaire au cours du traitement par aspirine ou par tout autre antiagrégant plaquettaire, ainsi que sa relation avec l'évolution clinique, sera essentielle à l'accomplissement de cet objectif.


Informations sur les auteurs

Correspondance: Charles L. Campbell, MD, 900 S Limestone, 326 Charles T. Wethington Bldg, Lexington, KY 40536-0200 (clcampbell{at}uky.edu).

FMC disponible en ligne à www.jama.com

Rédacteur en chef de la section Revue Clinique: Michael S. Lauer, MD.

Nous encourageons les auteurs à soumettre leurs articles pour publication dans la section Revue Clinique. Prière de contacter Michael S. Lauer, MD, à lauerm{at}ccf.org.

Accès aux données: Le Dr Campbell a eu un accès complet à toutes les données de l'étude et accepte la responsabilité de l'intégrité des données et de l'analyse des données.

Liens financiers: Le Dr Smyth déclare qu'elle a reçu un salaire sous la forme d'un soutien de Pfizer au National Institutes of Health and research. Le Dr Montalescot déclare qu'il a bénéficié d'un soutien, d'honoraires de consultant et en tant qu'orateur de Sanofi-Aventis, Lilly, et de Bristol-Myers Squibb, des honoraires de consultant et de conférence de Merck Sharp and Dohme, de consultant de Procter & Gamble, AstraZeneca, et Schering-Plough, et des honoraires de conférence de GlaxoSmithKline et Nycomed. Le Dr Steinhubl déclare qu'il a reçu des honoraires de conseiller ou de consultant de Medicines Company, Sanofi-Aventis, AstraZeneca, Lilly, et Daiichi Sankyo. Aucun autre lien d'intérêt n'a été déclaré.

Affiliations des auteurs: Gill Heart Institute, University of Kentucky, Lexington; and Institut de Cardiologie—Centre Hospitalier Universitaire Pitié-Salpêtrière, Paris, France.


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